Många potenta anticancerläkemedel har stora nackdelar - de kan inte blandas med vatten, vilket betyder att de kommer att ha en begränsad löslighet i blod, och de saknar selektivitet för cancerceller.
Forskare vid University of Alabama i Birmingham och Texas Tech University Health Sciences Center har utvecklat mikrokuber som kan svampa upp ett hydrofobt läkemedel mot cancer och leverera det till cancerceller. Vävnadskulturtester visar dessa små, porösa kuber, laddad med det hydrofoba läkemedlet, är mer potenta mot levercancerceller och mindre skadliga för normala leverceller, jämfört med enbart drogen.
"Vi tror att vår nya läkemedelsleveransplattform för det mycket potenta anticancerläkemedlet BA-TPQ tillhandahåller en enkel metod för inkapsling av hydrofoba läkemedel och kan underlätta förbättrad effekt för levercancerterapi, " sa forskarna i en Acta Biomaterialia papper. levercancer, hepatocellulärt karcinom, är den tredje ledande orsaken till cancerdöd i världen, och behovet av nya läkande föreningar som kan förbättra patientresultaten är akut.
BA-TPQ är ett iminokinonderivat, och det är en av de mest potenta analogerna av naturliga anti-cancerföreningar som upptäckts i den filippinska svampen Zyzzya fuliginosa .
BA-TPQ har hög styrka mot mänskliga bröst- och prostatacancercellinjer, men dess användning har begränsats av dålig löslighet, låg biotillgänglighet och oönskad toxicitet. Målen för ett leveranssystem är förbättrad anti-cancereffektivitet och minskning av biverkningar.
Forskningen leddes av co-seniorförfattarna Eugenia Kharlampieva, Ph.D., och Sadanandan E. Velu, Ph.D., båda docent i kemi vid UAB College of Arts and Sciences, och Ruiwen Zhang, M.D., Ph.D., professor vid farmacihögskolan, Texas Tech University Health Sciences Center.
2-mikrometerskuberna är gjorda av lager av tvärbunden poly(metakrylsyra) bildade på en porös ställning som sedan tas bort. Poly(metakrylsyra) är icke-giftig och är biokompatibel för klinisk användning.
Hydrogelbärarna fyllda med BA-TPQ är mjuka men kan behålla sin kubiska form, och den kubiska formen underlättar upptaget av cancerceller. En högre redoxpotential, som det som finns inuti celler, underlättar upplösningen av de små kuberna och frisättningen av BA-TPQ-läkemedlet. Vidare, cancerceller har ofta högre redoxpotential än normala celler.
De läkemedelsladdade kuberna kan frystorkas och sedan återsuspenderas i lösning utan att förlora sin form, vilket kan möjliggöra långtidsförvaring av kuberna som pulver.
Förutom selektiviteten hos BA-TPQ-hydogelkuberna för de två raderna av levercancerceller som testades i jämförelse med normala leverceller, de läkemedelsladdade kuberna påverkade uttrycket av gener involverade i cancerframkallande eller förebyggande.
För en rad levercancerceller, inkapsling av BA-TPQ i hydrogelkuberna förstärkte avsevärt styrkan hos BA-TPQ för att minska uttrycket av det onkogena proteinet, MDM2, och öka uttrycket av tumörsuppressorn, p53, och cellproliferationsdämparen, s21. Tester i en annan rad levercancerceller visade att den ökade hämningen av MDM2 av BA-TPQ-hydrogelkuber var oberoende av p53-status, vilket innebär att för cancerceller med p53-mutation, förekommer ofta i hepatokarcinomceller och främjar tumörbildning, BA-TPQ-hydrogelkuberna kan vara en framgångsrik kandidat för antitumörbehandling.
Medan hydrogelkuber laddade med BA-TPQ kan tillföras intravenöst, forskarna visade också att de också har potential att tas oralt. De läkemedelsladdade kuberna behöll sin integritet när de exponerades för en stark sur miljö med pH 2, efterliknar magbesvär, och de visade ökad permeabilitet över ett epitelcellsmonoskikt, jämfört med enbart droger, vilket indikerar en bättre chans till absorption för de läkemedelsladdade hydrogelkuberna från tarmen.
