Inte bara kan syntetiska molekyler efterlikna strukturerna i deras biologiska modeller, de kan också ta på sig sina funktioner och kanske till och med framgångsrikt konkurrera med dem, som en artificiell DNA-sekvens designad av Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) i München nu visar kemisten Ivan Huc.

Kemisten Ivan Huc finner inspirationen till sitt arbete i de molekylära principer som ligger till grund för biologiska system. Som ledare för en forskargrupp ägnad åt biomimetisk supramolekylär kemi, han skapar "onaturliga" molekyler med definierade, förutbestämda former som liknar de viktigaste biologiska polymererna, proteiner och DNA som finns i celler. Ryggraden i dessa molekyler kallas "foldamers" eftersom, som origamimönster, de antar förutsägbara former och kan lätt modifieras. Efter att ha flyttat till LMU från sin tidigare tjänst vid Bordeaux University förra sommaren, Huc har syntetiserat en spiralformad molekyl som efterliknar ytegenskaper hos DNA-dubbelhelixen så nära att bona fide DNA-bindande proteiner interagerar med den.

Detta arbete beskrivs i en tidning publicerad i Naturkemi . Den nya studien visar att den syntetiska föreningen är kapabel att hämma aktiviteterna hos flera DNA-bearbetande enzymer, inklusive "integras" som används av humant immunbristvirus (HIV) för att infoga dess genom i dess värdcell. Den framgångsrika demonstrationen av effektiviteten av den syntetiska DNA-härmaren kan leda till ett nytt tillvägagångssätt för behandling av AIDS och andra retrovirala sjukdomar.

Den nya artikeln bygger på framsteg som beskrivs i två tidigare publikationer i Naturkemi publicerades tidigare i år. I den första av dessa tidningar, Huc och hans kollegor utvecklade ett mönster av bindande interaktioner som krävs för att syntetiska molekyler ska kunna anta stabila former som liknar de spiralformade ryggradena hos proteiner. På sekunden, de utarbetade de villkor som krävdes för att fästa sin syntetiska helix till naturliga proteiner under syntes av cellulära ribosomer. "Som alltid inom biologi, formen bestämmer funktion, " förklarar han. I den nya studien, han introducerar en syntetisk molekyl som viker sig till en spiralformad struktur som efterliknar ytegenskaperna hos DNA-dubbelhelixen, och vars exakta form kan ändras på ett modulärt sätt genom vidhäftning av olika substituenter. Detta gör det möjligt för försöksledaren att i detalj imitera formen av naturliga DNA-dubbelhelix, särskilt läget för negativa laddningar. Imitationen är så övertygande att den fungerar som ett lockbete för två DNA-bindande enzymer, inklusive HIV-integras, som lätt binder till den och i huvudsak inaktiveras.

Dock, den avgörande frågan är huruvida foldameren effektivt kan konkurrera om enzymerna i närvaro av deras normala DNA-substrat. "Om enzymerna fortfarande binder till foldamern under konkurrensförhållanden, då måste mimiken vara ett bättre bindemedel än det naturliga DNA:t i sig, " säger Huc. Och verkligen, studien visar att HIV-integraset binder starkare till foldamern än till naturligt DNA. "Vidare, även om det ursprungligen utformades för att likna DNA, Foldamern har sina mest användbara och värdefulla egenskaper till de egenskaper som skiljer den från DNA, " påpekar Huc.

Tack vare den modulära karaktären hos foldamerdesign, strukturerna hos dessa artificiella DNA-härmare kan lätt ändras, vilket gör att ett brett utbud av varianter kan produceras med samma grundplattform. I den aktuella studien, Huc och hans kollegor har fokuserat på enzymer som generiskt kan binda till DNA, oberoende av dess bassekvens. Dock, det kan också vara möjligt att använda foldamer-metoden för att utveckla DNA-härmare som kan blockera verkan av de många viktiga DNA-bindande proteiner vars funktioner beror på igenkännandet av specifika nukleotidsekvenser.