En av de svåraste delarna i läkemedelsupptäckten är att fastställa hur ett läkemedel faktiskt fungerar i kroppen. Det tog nästan 100 år att avslöja det molekylära målet för aspirin, men även med banbrytande teknik, det kan ta år att reda ut hur droger interfererar med celler. Och ändå, för att utveckla läkemedel som effektivt riktar sig mot sjukdomar och som är säkra – utan biverkningar – är dessa molekylära insikter nyckeln.

Nu har en ny metod utvecklad av ett internationellt forskarlag potential att påskynda målupptäckten med hjälp av jästceller, som är en enklare version av mänskliga celler men mycket mer kända på molekylär nivå.

Team ledda av professorerna Charles Boone, en professor i molekylär genetik vid University of Torontos Donnelly Centre, Chad Myers, vid University of Minnesota-Twin Cities, och professorerna Minoru Yoshida och Hiroyuki Osada, från RIKEN Center for Sustainable Resource Science i Japan, utvecklat en ny metod för kemisk genetik för att koppla ett läkemedel till en cellulär process som det verkar på.

Boone och Myers är också stipendiater vid Canadian Institute for Advanced Research där Boone är Senior Fellow och meddirektör för programmet Genetics Networks.

Studien, publiceras i tidskriften Naturens kemiska biologi , testade hur nästan 14, 000 föreningar, av vilka hundratals tidigare var outforskade, påverkar grundläggande cellulära processer, för att varna läkemedelstillverkare för kemikalier som med största sannolikhet är inriktade på en viss sjukdom. Uppgifterna pekade på ~1000 kemikalier, av vilka många är naturliga produkter som härrör från markmikrober, som en rik källa till potentiella läkemedel mot många sjukdomar, inklusive infektioner, Alzheimers och cancer.

Trots modern teknik, drogupptäckten vilar fortfarande till stor del på gissningar. För att hitta en drog som säga, dödar cancerceller, forskare sållar igenom bibliotek som innehåller tusentals kemiska föreningar, varav majoriteten inte kommer att ha någon effekt alls.

"Det finns många olika typer av bibliotek att välja mellan. Mycket av tiden väljer du ett bibliotek baserat på dess tillgänglighet eller kostnad, inte någon form av funktionell information, och så blir det ett skott i mörkret, " säger Dr Jeff Piotrowski, en huvudförfattare på tidningen som var postdoktor i både Yoshida- och Boones labb och nu arbetar på bioteknikföretaget Boston, Yumanity Therapeutics, som använder jästceller för att hitta läkemedel mot neurodegenerativa sjukdomar.

Med sin plattform för kemisk genetik, Piotrowski och kollegor kunde visa vilka delar av cellen som riktas mot av tusentals föreningar från sju olika bibliotek, sex av dem har undersökts i stor omfattning och inkluderar samlingar från National Cancer Institute (NCI), National Institute of Health och läkemedelsföretaget Glaxo-Smith-Kline. Den sjunde och största samlingen, från RIKEN i Japan, hyser tusentals praktiskt taget outforskade naturprodukter från jordmikrober.

Jäst är för närvarande den enda levande organismen där forskare har bra koll på de grundläggande cellulära processerna, såsom DNA-replikation och reparation, energiproduktion, och transport av lastmolekyler, tillåta dem att koppla ett läkemedel till en viss bioprocess.

"Genom att kommentera dessa bibliotek, vi kan säga vilket bibliotek som riktar sig mot vilken bioprocess i cellen. Det ger oss ett försprång när det gäller att länka en förening till ett mål, vilket kanske är den mest utmanande delen av drogupptäckten, säger Piotrowski.

Uppgifterna visade, till exempel, att RIKEN-biblioteket innehåller föreningar som verkar på många olika sätt:från mikrobekämpande kemikalier som kan användas för att behandla infektioner, till läkemedel som riktar sig mot cellulär handel som är inblandad i Alzheimers och Parkinsons sjukdomar, till de som stör cellreplikationen och kan användas mot cancer. Faktiskt, RIKEN-biblioteket visade sig ha många nya föreningar med anticancerpotential.

"Man har länge trott att naturliga produkter är mer funktionellt olika, att de kan göra fler saker än rent syntetiserade föreningar och det verkar verkligen vara sant från våra data, säger Boone.

Och eftersom naturliga föreningar formades av evolutionen för att verka på levande organismer, de är bättre kandidater för framtida mediciner än syntetiska föreningar som ofta inte ens kommer in i cellerna. Det är då ingen överraskning att från aspirin till penicillin, till storfilmen cancerläkemedel taxol, några av våra bästa mediciner har kommit från naturen.

Data avslöjade också kemikalier som påverkar mer än en process i cellen. Dessa föreningar är mer benägna att orsaka biverkningar och är bäst att undvika. "Med vår karta, vi kan se dessa promiskuösa föreningar tidigare och fokusera på de goda, säger Piotrowski.

Studien var möjlig tack vare ett tidigare arbete av Boone, Myers, och Donnelly Center Director Brenda Andrews, som kartlade hur tusentals gener interagerar med varandra för att driva grundläggande processer i cellen. Grundförutsättningen här var att borttagning av en gen kanske inte gör någonting eftersom det finns ett backupsystem på plats, men att ta bort två gener leder till en djupgående effekt. Det är lite som att spela pick-up pinnar där det inte har någon effekt att ta bort en pinne i taget, men att ta bort två tillsammans förser högen, eller gör den starkare.

Istället för att titta på dubbla mutanter, den aktuella studien mätte hur enstaka mutanter kombineras med läkemedel för att påverka cellernas välbefinnande. Detta gjorde det sedan möjligt för forskare att identifiera vilken bioprocess som påverkas av ett visst läkemedel, därigenom identifiera läkemedlets verkningssätt. Skönheten i systemet som används av denna internationella, multidisciplinär forskargrupp var att den integrerar alla gener inom samma analys för att bedöma beteendet hos hela genomet som svar på ett visst läkemedel i ett experiment.