Två nya upptäckter från Edward Yus laboratorium i Iowa State University bidrar till den vetenskapliga förståelsen av hur bakterier motstår antibiotika.

Yu och hans forskargrupp har just beskrivit två strukturer och mekanismer - utflödespumpar och förstärkta cellväggar - som vissa sjukdomsframkallande bakterier använder för att hålla antibiotika borta. Den förståelsen kan en dag leda till nya behandlingar som inaktiverar strukturerna och återställer läkemedels effektivitet.

"Vi studerar många utflödespumpar för att förstå antibiotikaresistens, sa Yu, en Iowa State professor med utnämningar i fysik och astronomi; kemi; biokemi, biofysik och molekylärbiologi; och det amerikanska energidepartementets Ames Laboratory. "Ombyggnad av cellväggar är också en viktig mekanism för att motverka antibakteriella läkemedel.

"Strukturen och mekanismen beror på bakterierna du pratar om - och bakterierna kommer att hitta ett sätt."

Två tidskrifter har just publicerat de senaste resultaten av Yus forskargrupp:

1. En tidning publicerad online av Naturkommunikation beskriver hur Campylobacter jejuni bakterie, som orsakar inflammation i mag-tarmkanalen (enterokolit) och associerad diarré, använder en utflödespump med tre molekyler för att extrudera antibakteriella läkemedel. Projektet är ett samarbete mellan Yu; Yeon-Kyun Shin, Iowa State Roy J. Carver professor i biokemi, Biofysik och molekylärbiologi; och Qijing Zhang, en biträdande dekanus för veterinärmedicin i Iowa State och Dr. Frank K. Ramsey Endowed Chair in Veterinary Research. Chih-Chia "Jack" Su, en associerad forskare i Iowa State; Linxiang Yin, en Iowa State doktorand; och Nitin Kumar, en doktorand i Iowa State; är förstaförfattare.

   Tidigare studier rapporterade att de tre molekylerna i pumpen arbetade i en synkroniserad rotation - en molekyl åtkomst till, en molekyl binder och en molekyl extruderar - för att pumpa antibiotika från cellen. Yus forskargrupp fann att varje del av pumpen fungerade oberoende av de andra, skapar i huvudsak tre pumpar i en struktur.

   "De tre oberoende pumparna gör den till en kraftfullare utflödespump för flera läkemedel, " sa Yu.

2. En tidning publicerad online av Proceedings of the National Academy of Sciences Early Edition beskriver hur Burkholderia multivorans bakterie, som kan orsaka lunginflammation hos personer med immunbrist eller lungsjukdomar som cystisk fibros, kan bygga om och stärka sin cellvägg, stänger dörren till en rad antimikrobiella läkemedel. Kumar och Su är första författare.

   Uppsatsen fokuserar på hur dessa bakterier transporterar hopanoidlipidföreningar till deras yttre cellmembran. Föreningarna bidrar till membranstabilitet och styvhet.

"Sammantaget tyder våra data på en ny mekanism för hopanoidtransport involverad i cellväggsremodellering, vilket är avgörande för att förmedla multidrogresistens i Burkholderia , " skrev författarna i en projektsammanfattning.

Anslag från National Institutes of Health stödde båda studierna. Bidrag från det amerikanska energidepartementet stödde också ultraljus, högenergiröntgenexperiment vid Advanced Photon Source vid Argonne National Laboratory i Illinois.

Yu och hans forskargrupp har en lång historia av att framgångsrikt använda röntgenkristallografi för att beskriva och förstå strukturen hos pumpar, transportörer och regulatorer i bakterier. Ett galleri på hans forskargrupps hemsida visar banddiagram över 21 olika strukturer.

På grund av Yus betydande bidrag till förståelsen av antimikrobiell resistens hos bakterier, American Academy of Microbiology valde honom till akademistipendiat tidigare i år.

Med den omfattande förståelsen av strukturerna och mekanismerna bakom bakteriell resistens mot antibiotika, Yu sa att hans forskargrupp börjar titta på hur pumparna och transportörerna kan stängas av.

"Vi försöker hitta en inhibitorförening, " sa Yu. "Vi funderar på att göra lite mer translationell vetenskap. Vi har mycket rik information om strukturen och funktionen hos dessa pumpar. Varför inte använda den?"