Forskare från Rice University har utvecklat en metod för att effektivt modifiera naturliga antikroppar som kan leverera läkemedel till målceller. Att lägga till lite extra metall är nyckeln.

Riskemisten Zachary Ball och doktoranden och huvudförfattaren Jun Ohata upptäckte att rodium, en sällsynt övergångsmetall, kan vara ett användbart inslag i utformningen och framställningen av antikroppskonjugat (behandlingar) som har blivit ett standardverktyg för riktad leverans av läkemedel såsom kemoterapeutika.

De utvecklade ett unikt multimetalliskt protein som fungerar som ett enzym för att katalysera verkan av en mängd olika antikroppar. Den enkla processen gör det möjligt för laboratorier att testa den relativa funktionen hos en mängd olika antikroppskällor och antigenmål för att se vilken som fungerar bäst på en tumörcell.

Forskningen visas i Journal of the American Chemical Society .

Nyckeln till Ball och Ohatas design är att ha tre rodiumkomplex som är fästa vid specifika platser av ett protein som binder till den konstanta (Fc) antikroppsregionen. En gång bunden, denna multimetalliska peptid katalyserar platsspecifik bindning av terapeutiska medel med minimal avbrott i själva antikroppen. Labbet testade sina komplex på bröstcancerceller och bekräftade att de modifierade antikropparna behöll sina antigenbindande egenskaper.

"Det fina med denna katalysator är att den binder till den konstanta regionen av antikroppen, så det borde vara generellt för alla mänskliga antikroppar, "sa Ball, docent i kemi och chef för Rices Institute of Biosciences and Bioengineering. "Vi har en singel, universellt kassettsystem som ansluts till antikroppar för att få läkemedelskonjugat ganska snabbt och enkelt. "

Tekniken är avsedd att förenkla det som har varit en komplicerad väg till antikroppskonjugat. "Att göra selektiv kemi på naturliga antikroppar utan att först konstruera deras sekvenser har varit ett olöst problem, "Boll sa." Rent slumpmässig konjugering kan vara värdefullt, men det är svårt att förstå struktur-aktivitetsrelationer när man inte har en enda struktur; du får en ensemble av molekyler med en ensemble av egenskaper. "Han sa att homogena konjugat är mer önskvärda ur ett regleringsperspektiv också.

Hans laboratorium har stor erfarenhet av samspelet mellan proteiner och övergångsmetaller, en grupp element i mitten av det periodiska systemet, inklusive rodium, med olika kemisk reaktivitet.

Rodiumkomplexen i Ball och Ohatas metalloprotein spelar flera roller. "Minst ett av rodiumkomplexen binder till och hjälper till att orientera systemet ordentligt, och en andra gör bindningsbildande kemi, Sa boll.

"Det är bara ett fascinerande kemiskt problem, "sa han." Vi har löst många selektivitetsproblem med små molekyler, men när kemister flyttar till större och större system, de traditionella metoderna är inte tillräckliga. "

"Våra studier tidigare har fokuserat på att göra kemin för att lägga något på proteiner, men här var vi tvungna att använda de producerade proteinerna i ytterligare biologiska studier, som vi aldrig hade försökt göra tidigare, "Sa Ohata." Det tog mig nästan två år att avsluta dessa biologirelaterade experiment. "

"Vi tänker på detta som gränsen för kemisk selektivitet, "Boll sa." Vi har denna massiva molekyl som väger 150, 000 kilodalton. Hur hittar vi en hydroxylgrupp i den massiva strukturen och gör kemi på den? Det här är den typ av grundläggande saker som kemister älskar att tänka på. "

Balls labb börjar arbeta med Texas Medical Center -samarbetspartners för att testa den nya katalysatorn. "Vi vill få dessa i händerna på kliniker och läkemedelsutvecklingspersoner för att se vad dessa konjugat kan göra, " han sa.