MIT-ingenjörer har uppfunnit en ny 3D-tillverkningsmetod som kan generera en ny typ av läkemedelsbärande partiklar som kan tillåta flera doser av ett läkemedel eller vaccin att levereras under en längre tidsperiod med bara en injektion.

De nya mikropartiklarna liknar små kaffekoppar som kan fyllas med ett läkemedel eller vaccin och sedan förslutas med ett lock. Partiklarna är gjorda av en biokompatibel, FDA-godkänd polymer som kan utformas för att brytas ned vid specifika tider, spilla ut innehållet i "koppen".

"Vi är mycket glada över detta arbete eftersom, för första gången, vi kan skapa ett bibliotek med små, inneslutna vaccinpartiklar, var och en programmerad att släppa på en exakt, förutsägbar tid, så att människor potentiellt kan få en enda injektion som, i själva verket, skulle ha flera boosters redan inbyggda i den. Detta kan ha en betydande inverkan på patienter överallt, särskilt i utvecklingsländerna där patientens följsamhet är särskilt dålig, säger Robert Langer, David H. Koch Institute Professor vid MIT.

Langer och Ana Jaklenec, en forskare vid MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research, är tidningens författare, som visas online i Vetenskap den 14 september. Tidningens huvudförfattare är postdoc Kevin McHugh och tidigare postdoc Thanh D. Nguyen, nu biträdande professor i maskinteknik vid University of Connecticut.

Förseglade koppar

Langers labb började arbeta med de nya partiklarna för läkemedelstillförsel som en del av ett projekt finansierat av Bill och Melinda Gates Foundation, som sökte ett sätt att leverera flera doser av ett vaccin under en viss tidsperiod med bara en injektion. Det kan tillåta spädbarn i utvecklingsländer, som kanske inte träffar en läkare så ofta, att få en injektion efter födseln som skulle ge alla de vacciner de skulle behöva under de första ett eller två åren av livet.

Langer har tidigare utvecklat polymerpartiklar med läkemedel inbäddade i partikeln, så att de gradvis kan frigöras över tiden. Dock, för detta projekt, forskarna ville komma på ett sätt att leverera korta skurar av ett läkemedel vid specifika tidsintervall, för att efterlikna hur en serie vacciner skulle ges.

För att uppnå sitt mål, de bestämde sig för att utveckla en förseglingsbar polymerkopp tillverkad av PLGA, en biokompatibel polymer som redan har godkänts för användning i medicinsk utrustning som implantat, suturer, och proteser. PLGA kan också designas för att degraderas i olika takt, möjliggör tillverkning av flera partiklar som släpper ut sitt innehåll vid olika tidpunkter.

Konventionella 3D-trycktekniker visade sig vara olämpliga för materialet och storleken som forskarna ville ha, så de var tvungna att uppfinna ett nytt sätt att tillverka kopparna, hämtar inspiration från tillverkning av datorchips.

Med hjälp av fotolitografi, de skapade silikonformar för kopparna och locken. Stora uppsättningar av cirka 2, 000 formar passar på en glasskiva, och dessa formar används för att forma PLGA -kopparna (kuber med kantlängder på några hundra mikron) och lock. När uppsättningen av polymerkoppar har bildats, forskarna använde en specialbyggd, automatiserat dispenseringssystem för att fylla varje kopp med ett läkemedel eller vaccin. Efter att kopparna är fyllda, locken är inriktade och sänks på varje kopp, och systemet värms upp något tills koppen och locket smälter samman, försegla läkemedlet inuti.

"Varje lager tillverkas först för sig, och sedan sätts de ihop, " säger Jaklenec. "En del av nyheten är egentligen hur vi anpassar och förseglar lagren. Därmed utvecklade vi en ny metod som kan göra strukturer som nuvarande 3-D-utskriftsmetoder inte kan. Denna nya metod som kallas SEAL (StampEd Assembly of polymer Layers) kan användas med vilket termoplastiskt material som helst och möjliggör tillverkning av mikrostrukturer med komplexa geometrier som kan ha breda tillämpningar, inklusive injicerbar pulserande läkemedelstillförsel, pH-sensorer, och 3D-mikrofluidanordningar."

Långtidsleverans

Molekylvikten för PLGA-polymeren och strukturen på polymermolekylernas "ryggrad" avgör hur snabbt partiklarna bryts ned efter injektion. Nedbrytningshastigheten avgör när läkemedlet kommer att släppas. Genom att injicera många partiklar som bryts ned i olika hastigheter, forskarna kan generera en kraftig explosion av läkemedel eller vaccin vid förutbestämda tidpunkter. "I utvecklingsländerna, det kan vara skillnaden mellan att inte bli vaccinerad och att få alla dina vacciner i en spruta, "Säger McHugh.

Hos möss, forskarna visade att partiklar frigörs i skarpa skurar, utan föregående läckage, vid 9, 20, och 41 dagar efter injektion. De testade sedan partiklar fyllda med ovalbumin, ett protein som finns i äggvita och som vanligtvis används för att experimentellt stimulera ett immunsvar. Genom att använda en kombination av partiklar som frigjorde ovalbumin 9 och 41 dagar efter injektion, de fann att en enda injektion av dessa partiklar kunde inducera ett starkt immunsvar som var jämförbart med det som framkallades av två konventionella injektioner med dubbel dos.

Forskarna har också utformat partiklar som kan brytas ned och släppas hundratals dagar efter injektion. En utmaning för att utveckla långsiktiga vacciner baserade på sådana partiklar, forskarna säger, ser till att det inkapslade läkemedlet eller vaccinet förblir stabilt vid kroppstemperatur under en lång period innan det släpps. De testar nu dessa leveranspartiklar med en mängd olika läkemedel, inklusive befintliga vacciner, såsom inaktiverat poliovaccin, och nya vacciner som fortfarande är under utveckling. De arbetar också med strategier för att stabilisera vaccinerna.

"SEAL-tekniken kan ge en ny plattform som kan skapa nästan vilken liten, fyllbart föremål med nästan vilket material som helst, vilket kan ge oöverträffade möjligheter inom tillverkning inom medicin och andra områden, "Säger Langer. Dessa partiklar kan också vara användbara för att leverera läkemedel som måste ges regelbundet, som allergiinjektioner, för att minimera antalet injektioner.