Virion-vandrare med varierande konditionsnivåer, illustreras här som beredskap, försök att bestiga Folded Peak Medan vissa virioner är för olämpliga för att gå på stigen (röd), några är tillräckligt vältränade för att nå toppen utan hjälp från parkförarna (blå). Andra virioner (gula) kan nå toppen genom att kapa parkens chaperoner, som också hjälper vissa värdproteiner, och vissa virioner kan inte ta emot hjälp från parkens chaperoner (grå). Kredit:Mary O'Reilly/O'Reilly Science Art
Influensavirus muterar snabbt, vilket är anledningen till att influensavacciner måste göras om varje år. En ny studie från MIT belyser hur dessa virus utvecklas så snabbt, och erbjuder ett potentiellt sätt att bromsa dem.
MIT-teamet fann att influensavirusens snabba utveckling delvis beror på deras förmåga att kapa en del av den infekterade värdcellens cellulära maskineri – specifikt, en grupp proteiner som kallas chaperones, som hjälper andra proteiner att vikas till rätt form. När virusen inte kunde få hjälp från dessa följeslagare, de utvecklades inte lika snabbt som när de kunde få omfattande hjälp från värdkaperoner. Dessutom, de specifika evolutionära banorna som följs av individuella influensaproteiner beror på värdförföljares aktiviteter.
Fynden tyder på att interferens med värdcellsförföljare kan hjälpa till att förhindra influensavirus från att bli resistenta mot befintliga läkemedel och vacciner, säger Matthew Shoulders, Whitehead Karriärutveckling Docent i kemi vid MIT.
"Det är relativt lätt att göra ett läkemedel som dödar ett virus, eller en antikropp som hindrar ett virus från att föröka sig, men det är väldigt svårt att göra ett som viruset inte omedelbart kommer ifrån när du väl börjar använda det, " säger Shoulders. "Våra data tyder på att, någon gång i framtiden, Att rikta in sig på värdledare kan begränsa ett viruss förmåga att utvecklas och tillåta oss att döda virus innan de blir läkemedelsresistenta."
Shoulders är seniorförfattaren till studien, som är ett samarbete med Leonid Mirny, en professor i fysik vid MIT; och Yu-Shan Lin, professor vid Tufts University. Angela Phillips, en MIT doktorand och National Science Foundation doktorand, är huvudförfattare till tidningen, som står i journalen eLife den 26 sept.
Lite hjälp
Influensavirus bär åtta genomsegment, alla kodade av RNA. Av särskilt intresse för influensaforskare är genen för hemagglutininproteinet, som visas på ytan av det virala höljet och interagerar med celler från den infekterade värden. De flesta influensavacciner riktar sig mot detta protein, men dessa vacciner måste uppdateras varje år för att hålla jämna steg med proteinets förmåga att utvecklas snabbt.
Dock, denna snabba utveckling utgör också en utmaning för virusen själva. När proteiner muterar, de kan bli oförmögna att vika sig till den form de behöver anta för att utföra sin funktion. Tidigare forskning, som den avlidne Susan Lindquists banbrytande arbete, en biologiprofessor vid MIT, har visat att i många organismer, Utvecklingen av endogena proteiner beror på förmågan hos den organismens ledsagare att hjälpa muterade proteiner att vikas.
I den här studien, MIT-teamet undersökte om virus kan dra fördel av sin värds chaperoneproteiner för att hjälpa till med sin egen utveckling.
"Virala proteiner är kända för att interagera med värdchaperoner, så vi misstänkte att detta samspel kunde ha en stor inverkan på vilka evolutionära vägar som är tillgängliga för viruset, "Säger Shoulders.
För att testa deras hypotes, forskarna genererade en uppsättning celler med låg proteinvikningsaktivitet genom att hämma ett nyckel-chaperoneprotein som kallas värmechockprotein 90 (Hsp90). I en annan uppsättning celler, de använde kemiska genetiska metoder som tidigare utvecklats av Shoulders för att öka nivåerna av många chaperoneproteiner, skapa en cellulär miljö med hög proteinveckningsaktivitet.
Forskarna infekterade båda uppsättningarna av celler, plus en grupp celler med normala chaperonenivåer, med en influensastam och sedan tillät viruset att utvecklas i nästan 200 generationer. De fann att viruset verkligen utvecklades snabbare i cellerna med högre chaperonnivåer än i cellerna med hämmade chaperonproteiner.
"Detta fynd tyder på att influensa kommer att få nya egenskaper som kan vara fördelaktiga för den snabbare när du har aktiverat värmechockresponsen, och långsammare när du har hämmade nyckelförföljare, "Säger Shoulders.
Blockera utrymningsvägar
Forskarna identifierade också specifika proteiner som tenderar att bli mer muterade i celler med fler chaperoner. En av dessa är hemagglutininproteinet, och ett annat är ett enzym som kallas PA, vilket är en typ av RNA-polymeras som hjälper viruset att kopiera sina gener. Teamet identifierade också specifika aminosyror i dessa proteiner som är mer benägna att bli muterade i olika proteinvikningsmiljöer.
"Författarna utvecklar mycket fina kemiska genetiska verktyg för att exakt manipulera proteostas i mänskliga celler, och tillämpningen av deras metoder ledde till ett antal intressanta fynd, säger Jesse Bloom, en expert på viral evolution och associerad medlem av Fred Hutchinson Cancer Research Center, som inte var involverad i forskningen. "Det kanske mest övertygande är identifieringen av en specifik mutation i influensa (H452Q i PA) som har olika effekter beroende på om värmechockresponsen är aktiverad jämfört med om Hsp90 är hämmad. Identifiering av denna mutation är ett principbevis för att ett virus" förmågan att tolerera specifika mutationer kan påverkas av chaperoner, tillhandahåller den första länken mellan värdproteostas och viral evolution."
Att inrikta sig på detta fenomen kan erbjuda ett sätt att fördröja virusutvecklingen och bromsa flykten från befintliga läkemedel och vacciner, säger forskarna. Många chaperone-hämmare finns redan, och några testas nu i kliniska prövningar för att behandla cancer och vissa virusinfektioner. De nya uppgifterna antyder att behandling av patienter med ett chaperon-hämmande läkemedel tillsammans med en annan antiviral terapi, som ett läkemedel eller vaccin, skulle kunna hjälpa till att säkerställa att viruset inte utvecklar resistens mot läkemedlet.
Forskarna tror att detta fenomen sannolikt även finns i andra virus, och de studerar nu HIV, ett annat virus som muterar snabbt. De planerar också att studera hur en värdcells proteinveckningskapacitet kan påverka utvecklingen av antivirala läkemedel eller antikroppsresistens, använda terapeutika som cirkulerande virus redan är resistenta mot.
"Vi kan rekapitulera miljötryck som antivirala läkemedel i labbet, i samband med olika värdproteinvikningsmiljöer, och se om det har stor påverkan. Våra uppgifter tyder på att det kommer att finnas, men vi måste faktiskt testa det, "Säger Shoulders.
Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.
