Personer med typ 1-diabetes måste kontrollera sitt blodsocker flera gånger om dagen och injicera sig själva med insulin för att hålla sina blodsockernivåer inom ett hälsosamt intervall. Ett bättre alternativ, länge eftersökt av diabetesforskare, skulle vara insulin som är konstruerat för att dröja kvar i blodomloppet, blir aktiv endast när det behövs, som direkt efter en måltid.

Ett hinder för att utveckla denna typ av "glukoskänsligt insulin" är att det är svårt att veta hur dessa läkemedel kommer att bete sig utan att testa dem på djur. MIT-forskare har nu skapat en datormodell som ska effektivisera utvecklingsprocessen:Deras nya modell kan förutsäga hur glukosresponsivt insulin (GRI) kommer att påverka patienternas blodsocker, baserat på kemiska egenskaper som hur snabbt GRI aktiveras i närvaro av glukos.

"Konceptet med GRI har varit ett långvarigt mål inom diabetesområdet, " säger Michael Strano, Carbon P. Dubbs professor i kemiteknik vid MIT. "Om det görs rätt, du kan göra det så att diabetiker kan ta en dos då och då och aldrig behöva oroa sig för sitt blodsocker."

Den nya modellen gjorde det möjligt för forskarna att identifiera flera starka GRI-kandidater, som de nu planerar att testa på djur.

Strano är senior författare till två nya artiklar om GRI, som förekommer i journalerna Naturkemi och Avancerat vårdmaterial . Den första författaren till båda artiklarna är MIT-studenten Naveed Bakh.

"En rationell design"

På senare år har forskare har experimenterat med flera typer av GRI. I den senaste artikeln i Nature Chemistry, Strano och kollegor beskrev några av de framsteg som har gjorts och lade fram en serie specifika syntetiska tillvägagångssätt som kan hjälpa till att göra GRI till en praktisk verklighet. Dessa inkluderar användning av matematiska modeller av människokroppen för att förutsäga hur GRI skulle bete sig hos patienter, vilket gör det lättare att designa och testa sådana läkemedel.

I uppsatsen Advanced Healthcare Materials, MIT-teamet använde den typen av modellering för att analysera insulin som är modifierat så att det kan interagera med glukos. Insulinet har molekyler som kallas PBA kopplade till sig, och dessa PBA-molekyler kan binda till glukos, som sedan aktiverar insulinet.

Andra GRI-metoder som forskare har provat involverar insulin inbäddat i hydrogeler som frisätter läkemedlet när de möter glukos, och insulinbärande partiklar gjorda av polymerer som bryts ned när de binder till glukos. I alla dessa fall, det är viktigt att veta hur starkt glukosen kommer att interagera med GRI och hur snabbt insulinet kommer att börja verka.

MIT-teamet tog fram ekvationer som beskriver beteendet hos PBA-modifierat insulin baserat på parametrar som hur starkt glukos binder till GRI och hur snabbt insulinet aktiveras. De kombinerade dessa ekvationer med befintliga modeller av hur glukos och insulin beter sig i olika delar av kroppen, såsom blodkärl, muskel, och fettvävnad.

"Vi började med att tänka på GRI som en uppsättning ekvationer, ", säger Strano. "Resultatet är den första rationella designen för GRI."

Som ett resultat, forskarna kan nu skriva in specifika GRI-egenskaper och modellera hur GRI kommer att bete sig i människokroppen under en 24-timmarsperiod, med måltider som konsumeras med vissa intervall under dagen. Modellen förutsäger hur mycket blodsockret kommer att stiga efter måltider, styrkan av det utlösta insulinsvaret, och den resulterande blodsockernivån.

Forskarna införlivade American Diabetes Associations rekommenderade blodsockergränser i sin modell, så att de kan avgöra vilka GRI-parametrar som ger blodsockerkontroll inom de föreslagna riktlinjerna.

Uppsatsen visar att det är möjligt att optimera designen av kemiskt modifierat insulin, säger Frank Doyle, dekanus vid Harvard Universitys John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

"Vidare, de visar effektiv (simulerad) kontroll för tre måltider under en 24-timmarsperiod, samt ett missat måltid scenario. Tagen tillsammans, dessa resultat avslöjar det spännande löftet om en sådan strategi för diabetesbehandling, tillsammans med möjligheten till mänsklig klinisk utvärdering, säger Doyle, som inte var inblandad i studien.

Även om denna modell är specifik för en kategori av GRI, forskarna planerar att tillämpa denna metod för att utveckla liknande modeller för andra typer av GRI.

Nya kandidater

Strano säger att han hoppas att andra forskare, särskilt läkemedelskemister, kommer att använda den nya modellen för att vägleda utvecklingen av nya GRI-kandidater. MIT-teamet förföljer också flera av de bästa kandidaterna som förutspåtts av modellen och planerar att arbeta med Michael Weiss, professor i biokemi vid Case Western Reserve University, att testa dem på möss.

Forskarna tror att detta tillvägagångssätt skulle kunna utvidgas till andra typer av läkemedel som skulle svara på förändringar i fysiologiska tillstånd, till exempel, antikoagulantia som aktiveras när blodkoaguleringsproteiner blir förhöjda.

"Vi skulle kunna föreställa oss en framtid där det är normen för alla terapier:vi skulle kunna be våra läkemedel att modulera sin styrka baserat på vår omedelbara, omedelbart behov i realtid, " säger Strano. "Det är en pie-in-the-sky vid det här laget, men utgångspunkten för detta koncept är en modell för deras design."

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.