Ett forskningsprojekt som startade för 20 år sedan med ett intresse för hur litium behandlar humörstörningar har gett insikter om utvecklingen av blodcancer som leukemi. Forskningen, som centrerar sig på ett protein som kallas GSK-3, kommer att publiceras i numret 3 november av Journal of Biological Chemistry .

Litium anses vara en mycket effektiv behandling för bipolär sjukdom och andra humörstörningar, men det fungerar fortfarande på bara en bråkdel av patienterna och har ett antal biverkningar. Vidare, dess verkningsmekanism är dåligt förstådd, hämmar ansträngningarna att förbättra det.

1996, Peter Klein vid University of Pennsylvania upptäckte att en av litiums biologiska aktiviteter hämmade GSK-3, ett enzym som modifierar andra proteiner genom att fästa fosfatmolekyler, en process som kallas fosforylering. Litiums effekt på GSK-3 påverkade utvecklingen av djurceller, men det är fortfarande okänt vilket samband, om någon, detta har till psykiatrisk sjukdom.

Sedan dess, Klein - nu professor i medicin vid University of Pennsylvania - har undersökt många olika aspekter av GSK-3-aktivitet. "I det här pappret, vi försökte ta reda på vilka proteiner i cellen som påverkas av GSK-3-hämning, "Vi jämförde celler med GSK-3 med celler som helt saknar GSK-3 för att fråga hur andra proteiner förändrades."

"Humörstörningar är så mångfacetterade när det gäller de inblandade vägarna och patologierna; det är verkligen svårt att fastställa en specifik väg, "sa Mansi Shinde, en före detta doktorand i Kleins forskargrupp som ledde den nya studien. "Vi sa:Låt oss titta på vad GSK-3 gör, och det skulle kanske leda oss mot vad litium gör."

Forskargruppen använde masspektrometri för att jämföra fosforylering av proteiner från embryonala musstamceller med fullt fungerande GSK-3 med celler där genen som kodar för GSK-3 hade raderats. Den resulterande massiva datamängden kallas ett fosfoproteom - en omfattande katalog av proteiner som fosforyleras av GSK-3. Analys av data gav några överraskande fynd.

Konventionell visdom hade föreslagit att GSK-3 fosforylerar proteiner som innehåller en specifik aminosyrasekvens, men det nya fosfoproteomet visade att majoriteten av proteiner vars fosforylering berodde på GSK-3 inte innehöll denna sekvens. I synnerhet, de fosforylerade proteinerna inkluderade en grupp som kallas splitsningsfaktorer, som skarvar ihop olika sektioner av budbärar-RNA, förändra proteinerna som de kodar för. Frånvaro av GSK-3 förändrade splitsningsmönstren för mer än 200 budbärar-RNA.

Upptäckten att GSK-3 kunde påverka RNA-skarvning pekade på ett oväntat samband:leukemi. Flera faktorer som nyligen upptäckts vara fosforylerade av GSK-3 är också kända för att vara muterade vid akut myeloid leukemi, ett tillstånd där avvikande splitsning orsakar okontrollerad proliferation av vita blodkroppar. Denna observation kan också förklara varför en av biverkningarna av att ta litium är ökat antal vita blodkroppar.

"Effekten på splitsningsfaktorerna och andra mutationer associerade med leukemi var helt överraskande för mig, ", sa Klein. Gruppen driver därför nu undersökningar av hur GSK-3 påverkar tillväxten av friska och leukemiska blodkroppar.

Shinde och Klein är ännu inte säkra på om GSK-3s effekt på RNA-skarvning förklarar dess roll i humörstörningar. Effekten av GSK-3 på budbärar-RNA i neuronala celler, med eller utan litium, skulle behöva undersökas för att fastställa detta. Studien understryker hur undersökningar av den grundläggande biologiska funktionen hos ett läkemedelsmål kan leda i oväntade riktningar. "[GSK-3 fosfoproteomen] är en riktigt stor datamängd, ", sa Shinde. "Det är en resurs för fältet." "Relevansen för leukemi kan vara direkt och något som är värt att omedelbart studera, ", sa Klein. "Rollen i psykiatriska störningar är ett stort intresse för arbetet, men effekten skulle vara längs vägen, inte omedelbart."