Forskare vid Shinshu University i Japan har upptäckt att redigering av de kemiska egenskaperna hos fusicocciner, en sorts giftig organisk förening som produceras av svamp för att fördärva växter, kan omvandla dem till kemikalier med antitumöregenskaper i celler. Resultaten av studien publicerades i Kemi—A European Journal i september 2018.

Medan fusicocciner är kända för att vara involverade i flera aktiviteter i däggdjurscellen, deras exakta mekanismer har inte förståtts väl. I växter, fusicocciner binder strukturellt till en specifik typ av protein, kallas 14-3-3-proteiner. Hos däggdjur, samma 14-3-3-proteiner är ansvariga för att reglera flera cellulära processer inklusive celltillväxt och död, differentiering och åldrande.

I detta sammanhang, författarna tittade specifikt på effekten av en modell fusicoccin på bindningen mellan 14-3-3-proteiner och deras partnermolekyler i en process för att bilda större funktionella komplex. Forskarna har visat att en viktig kemisk förändring i strukturen hos en fusicoccin inte bara påverkar bindningsbeteendet mellan ett 14-3-3-protein och dess partnermolekyl under komplexbildning (även kallad protein-protein-interaktion, PPI), men denna förändring gjorde också fusicoccinet till ett giftigt ämne med förmågan att förstöra celler, det senare är av särskild relevans i cancerceller.

"Det som är mest spännande för oss är att den enkla strukturella förändringen av fusicoccin, som annars inte har någon toxicitet i mänskliga celler, kan leda till anticancermedel, " säger Junko Ohkanda, Ph.D., motsvarande författare till forskningsartikeln och professor vid Lantbruksinstitutet, Shinshu universitet. "Vår studie tyder på att föreningen fungerar som en stabilisator för protein-protein-interaktioner. Endast ett fåtal exempel på detta är kända än så länge."

Författarna syntetiserade först två modell fusicocciner, en med en kritisk hydroxylgrupp, eller en region som innehåller en vätemolekyl som är bunden till en syremolekyl, och en utan en hydroxylgrupp. Detta gjordes via en rad kemiska reaktioner. För att kunna observera en fusicoccins effekt på protein-protein-interaktionerna, forskarna använde fluorescensmärkning. Det gjorde det möjligt för dem att skilja när ett protein band till en specifik typ av syntetiskt fusicoccin och att förstå proteinstrukturella effekter av närvaron eller frånvaron av hydroxylgruppen.

Även om föreningar som reglerar interaktioner mellan proteiner har dykt upp som nya lovande läkemedelsmål i post-genomtiden och har fått mycket uppmärksamhet under de senaste två decennierna, Att utveckla en syntetisk molekyl som har den funktionen är fortfarande en utmaning. "Vi hoppas kunna utveckla ett nytt kliniskt relevant anti-cancermedel baserat på fusicocciner, som selektivt kontrollerar protein-proteininteraktioner som är avgörande för cellöverlevnad, säger professor Ohkanda.

Enligt Ohkanda, forskargruppen tror att "fusicocciner ger en ny molekylär grund för utveckling av både antitumörläkemedel och PPI-inducerare, som är mycket önskvärda för ytterligare förståelse av cellulär biologi." I deras framtida forskning, författarna syftar till att fokusera på att belysa verkningsmekanismerna. Som sådan, de fokuserar redan på identifiering av de cellulära målen.