Kemister vid The Scripps Research Institute (TSRI) har uppfunnit en teknik som övervinner ett långvarigt problem inom organisk kemi och bör effektivisera processen för upptäckt och utveckling för många nya läkemedel. Tekniken, känd som ligandaccelererad icke-riktad CH-funktionalisering, förväntas finna tillämpning inte bara inom den farmaceutiska kemiska industrin utan också inom en lång rad andra kemiska industrier. Dock, det bör vara särskilt användbart för att förändra komplexa läkemedelskandidatmolekyler för att hitta versioner med optimala terapeutiska egenskaper.

"Man kan använda den här nya tekniken för att modifiera en läkemedelsmolekyl i ett sent stadium av syntesen, att förbättra molekylens egenskaper utan att behöva gå tillbaka för att ändra syntesen från början, " sa studie senior författare Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank och Bertha Hupp Professor vid Institutionen för kemi vid TSRI.

Den nya metoden, rapporterade denna vecka i tidningen Natur , utvecklades av Yus laboratorium i samarbete med forskare vid Bristol-Myers Squibb, som redan tillämpar metoden i sina läkemedelsutvecklingsprogram.

Yu är känd för de många nya metoder han och hans laboratorium har utarbetat för att uppnå en grundläggande molekylbyggande operation känd som CH-funktionalisering. Termen hänvisar till avlägsnandet av en väte (H) atom från kol (C) ryggraden i en organisk molekyl och dess ersättning med ett mer reaktivt kluster av atomer som kallas en funktionell grupp. Det senare är ofta nyckeln till molekylens biologiska eller andra egenskaper. CH-funktionalisering involverar ofta en metallatom, som palladium, som katalyserar den initiala klyvningen av kol-vätebindningen.

De flesta av Yus senaste framsteg inom CH-funktionalisering har involverat användningen av en speciell funktionell grupp känd som en styrgrupp. En styrgrupp blir en del av den initiala organiska molekylen (substratet) och "styrer" effektivt CH-funktionaliseringsreaktionen att inträffa vid den önskade kol-vätebindningen på substratet.

Styrgrupp C-H funktionaliseringar kan inte alltid användas, dock. "För vissa substrat, det finns ingen lämplig regigrupp, eller så finns det ingen inom det effektiva området för CH-bindningen som är avsedd att funktionaliseras, " sa Yu.

I sådana fall, det finns ofta inga bra alternativ. Metallkatalysatorer i avsaknad av en styrgrupp kommer vanligtvis inte att interagera med den riktade CH-bindningen tillräckligt starkt eller selektivt nog för att göra jobbet. Kemisten kan kompensera för avsaknaden av en styrgrupp genom att använda en relativt stor mängd substratmolekyler för att statistiskt öka interaktionerna mellan metallkatalysator och substratmolekyler och därigenom möjliggöra för CH-aktiveringen att fortsätta, men det är inte praktiskt – särskilt för substrat som i sig är svåra att producera i stora mängder eftersom endast en liten del av det mycket värdefulla substratet kommer att omvandlas till de önskade produkterna.

För att övervinna detta långvariga problem inom området CH-aktivering, Yu och hans team, inklusive första författaren Peng Wang, en postdoktoral forskarassistent vid Yu-laboratoriet, sökte en speciell molekyl som kunde fungera som en "ligand". I metallkatalyserade CH-funktionaliseringar, en ligandmolekyl fäster till metallatomen på ett sätt som förbättrar dess reaktivitet med en riktad C-H-bindning.

I detta fall, undersökningar av Yus team ledde till slut dem till en ligandmolekyl som kallas en 2-pyridon. Genom att använda en bred klass av substratmolekyler som kallas arener, de fann att 2-pyridonliganden avsevärt förbättrar palladiums förmåga att göra icke-riktade CH-funktionaliseringar - så mycket att kemisterna kunde använda normala snarare än överskottsmängder av arensubstratmolekylerna.

Med hjälp av tekniken, Yus team modifierade ett brett utbud av arener genom att lägga till funktionella grupper från olefin- och karboxylsyrafamiljerna av organiska molekyler. Produkterna inkluderade modifierade versioner av många molekyler av intresse för biologer och läkemedelskemister:aminosyraderivat; beacon-molekylen fluorescein; det växtbaserade stimulerande medlet koffein; den växthärledda antitumörföreningen kamptotecin; och syntetiska läkemedel, inklusive fenofibrat, gemfibrozil, diflunisal, viloxazin och betaxolol.

Yu och kollegor fann att användningen av deras 2-pyridonligand inte bara påskyndade bindningen av funktionella grupper till substratmolekyler. I vissa fall, det förändrade också selektiviteten för dessa CH-funktionaliseringar, gynnar vissa platser på molekylen framför andra – ungefär som en regissörsgrupp gör.

"Var dessa CH-funktionaliseringar sker på substratmolekyler dikteras mestadels av deras inneboende laddningsegenskaper och geometrier, men vi har visat här att för några klasser av arenor, liganden har också effekten av att förbättra plats-selektiviteten för dessa funktionaliseringar, " sa Yu.

Yu och hans team har börjat studera de detaljerade mekanismerna genom vilka 2-pyridonliganden påverkar CH-funktionaliseringar och hoppas kunna utöka tillämpningen av ligandaccelererad icke-riktad CH-funktionalisering till andra klasser av organiska molekyler bortom arener.