Kemisk modifiering av DNA-subenheter bidrar till regleringen av genuttryck. Forskare från Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) i München har nu dechiffrerat en ny väg som kan återaktivera gener som har tystats på detta sätt, samtidigt som man undviker risken att skada DNA.

I flercelliga organismer, varje cell innehåller det fullständiga komplementet av genetisk information som är karakteristisk för den speciella arten. Dock, i en given cell, endast en delmängd av detta omfattande genbibliotek uttrycks faktiskt - och det är denna selektivitet som ger upphov till olika celltyper med specifika funktioner. På nivån av själva DNA, enkla kemiska modifieringar av dess underenheter kan avgöra vilka gener som är aktiva och vilka som är avstängda. Men genreglering måste också vara flexibel, vilket kräver att aktivering och inaktivering av gener ska vara reversibel. Detta innebär därför att det också måste vara möjligt att ta bort sådana DNA-modifieringar. LMU-forskare under ledning av professor Thomas Carell har nu beskrivit en ny mekanism för reaktivering av tystade gener som, till skillnad från andra kända vägar, leder inte till generering av potentiellt skadliga mellanprodukter. De nya rönen visas i tidskriften Naturens kemiska biologi .

Metylering av en av de fyra grundläggande byggstenarna som finns i DNA - nukleotidbasen känd som cytidin - spelar en viktig roll i regleringen av genaktivitet. Bindningen av en metylgrupp (CH3) till ometylerad cytidin omvandlar den till 5-metylcytidin, som är känd för att blockera genaktivitet. "Detta väcker frågan om hur cellen kan vända denna inaktiverande modifiering för att återställa genen till dess tidigare tillstånd, " säger Carell. För att återaktivera den metylerade genen, metylgruppen måste avlägsnas. Tills nu, det har antagits att den metylerade cytidinen måste skäras ut från DNA:t och ersättas med den ometylerade formen av basen. Detta dock, är en riskfylld process, eftersom det kräver skärning av en eller till och med båda DNA-strängarna - och om det inte repareras omedelbart, DNA-avbrott kan få allvarliga konsekvenser för cellen.

"Vi har nu visat i embryonala stamceller från mus att det finns ett annat sätt för demetylering som undviker alla brott i kontinuiteten i DNA-strängen, " säger Carell. På den här vägen, den bundna metylgruppen oxideras enzymatiskt för att ge upphov till 5-formylcytidin, som Carells team först upptäckte i musstamceller 2011. De har nu använt stabila isotoper för att märka 5-formylcytidin i stamceller och visat att det snabbt omvandlas ometylerat cytidin. "Denna mekanism tillåter således celler att reglera genaktivitet på DNA-nivå utan att riskera att DNA kan skadas i processen, " förklarar Carell. Författarna till den nya studien tror att denna väg också kan vara av medicinskt intresse, eftersom det kan ge ett sätt att omprogrammera stamceller på ett målinriktat sätt. En sådan metod skulle i sin tur öppna nya perspektiv inom regenerativ medicin.