Tuberkulos är en av de mest utbredda livshotande infektionssjukdomarna. Antibiotikaresistens gör inte bara behandlingen allt svårare, men bakteriernas relativt ogenomträngliga mykomembran begränsar också effektiviteten hos många läkemedel. På jakt efter nya antibiotika, forskare har utvecklat en strukturell analog av mykolsyra, den väsentliga membranbyggstenen. Som rapporterats i tidningen Angewandte Chemie , detta läkemedel blockerar viktiga enzymer som används i mykomembranbiosyntesen, avsevärt öka effektiviteten av konventionella antibiotika.

Mykomembranet hos tuberkulospatogenen Mycobacterium tuberculosis är ett lipiddubbelskikt som bildar en yttre barriär. Mykolsyror är en kritisk komponent. De är grenade β-hydroxylerade fettsyror med två långa kolvätekedjor. Biosyntesen av mykolsyrorna och deras inkorporering i mykomembranet involverar en serie kritiska enzymatiska steg i vilka mykolsyramolekylerna är bundna till seringrupper av olika enzymer genom esterbindningar.

Forskare som arbetade med Stephan A. Sieber och Eric J. Rubin trodde att molekyler kamouflerade som mykolsyror också skulle binda till dessa enzymer, blockerar dem och "infiltrerar" membranbiosyntesprocessen. De valde att testa denna teori med β-laktoner, spänd fyrledad ring innehållande en inre esterbindning. Ringöppning resulterar i en struktur som motsvarar den del av mykolsyramolekylerna som binder till enzymerna. Teamet från Tekniska universitetet i München (Tyskland), Harvard T.H. Chang School of Public Health, Harvard Medical School, och Texas A&M University testade en bred palett av olika β-laktoner för antimykobakteriell aktivitet och slog till:Föreningen "EZ120" hämmar biosyntesen av mykomembranet och dödar bakterierna.

Genom att använda enzymtester och masspektrometriska studier med speciella 13C-märkta substrat (metabolitprofilering), forskarna visade att den nya inhibitorn primärt blockerar enzymerna Pks13 och Ag85. Pks13 är ett polyketidsyntas, som binder samman mykolsyrornas två kedjor till en enda molekyl. Ag85 är en grupp av serinhydrolaser som spelar en avgörande roll i inkorporeringen av mykolsyror i mykomembranet.

EZ120 fungerar i mycket små doser, är enastående på att komma in i tuberkulospatogener, och har låg toxicitet mot mänskliga celler. Administrering tillsammans med det redan godkända antibiotikumet vankomycin ökar avsevärt effektiviteten hos båda enskilda substanser. I kombination med vankomycin, EZ120 är ungefär 100 gånger så effektiv, förmodligen för att försvagning av mykomembranet gör att det lättare kan komma in i bakterierna. Tillsammans med det faktum att flera cellulära mål adresseras, detta skulle kunna ge ett nytt tillvägagångssätt för tuberkulosbehandling.