Antipsykotiska läkemedel – som förändrade mentalvården efter att de upptäcktes i mitten av 1900-talet – kan äntligen vara redo för en efterlängtad makeover med strukturbaserad design. Forskare finansierade av National Institutes of Health har uppnått ett landmärke inom psykiatrisk neurofarmakologi:dechiffrera molekylstrukturen hos ett allmänt föreskrivet antipsykotiskt medel dockat i dess nyckelreceptor. De är hoppfulla att denna upptäckt kan hålla hemligheter för att utforma bättre behandlingar för schizofreni, bipolär sjukdom, och andra psykiska sjukdomar.

"För första gången, vi kan förstå exakt hur atypiska antipsykotiska läkemedel binder till deras primära molekylära mål i den mänskliga hjärnan, " förklarade Dr Laurie Nadler, chef för neurofarmakologiprogrammet vid National Institute of Mental Health (NIMH), som medfinansierade studien tillsammans med National Institute of General Medical Sciences och National Cancer Institute. "Denna upptäckt öppnar vägen för en rationell design av en ny generation av antipsykotiska läkemedel, förhoppningsvis med fler önskvärda effekter och färre biverkningar."

Forskarna Bryan Roth, M.D., Ph.D., vid University of North Carolina (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet, Ph.D., vid University of California San Francisco, och kollegor, rapportera om deras upptäckt av kristallstrukturen av det antipsykotiska risperidonet dockat i D2-dopaminreceptorn i tidskriften Natur .

Innan han blev laboratorieforskare, psykiatern Roth upplevde på egen hand begränsningarna hos befintliga antipsykotika när han behandlade patienter med schizofreni. Medicinerna utmärker sig för att dämpa hallucinationer och vanföreställningar, men misslyckas i stort sett med att ta itu med schizofrenis försvagande kognitiva och sociala funktionsnedsättningar, samtidigt som risken för rörelsestörningar ökar, viktökning, och andra metabola och kardiovaskulära biverkningar.

Många av dessa biverkningar beror på existerande antipsykotikas interaktion med flera andra typer av receptorer utöver D2-receptorn. Följaktligen, en fördjupad förståelse av molekylär verksamhet ger hopp om att designa medel med bara de önskade egenskaperna som skulle agera mer exakt. Till exempel, Roth och kollegor rapporterade 2016 att de utvecklade en sådan designad smärtlindring som fungerar via en viktig opioidreceptor, men på ett sätt som undviker morfinets biverkningar. Tidigare den här månaden, de avslöjade på liknande sätt en designad opioidförening som selektivt verkar genom en annan opioidreceptor, som har en mer benign biverkningsprofil.

De nya molekylära bilderna visar att risperidon binder till D2-receptorn på ett oväntat sätt som inte kunde förutsägas utifrån tidigare strukturer av liknande dopaminreceptorer. I synnerhet, D2-receptorn har en oväntat djup "ficka" som forskarna tror skulle kunna riktas mot att designa mer selektiva läkemedel med färre biverkningar.