Forskare vid The Scripps Research Institute (TSRI) har utvecklat ett snabbt och enkelt sätt att samtidigt modifiera dussintals läkemedel eller molekyler för att förbättra deras sjukdomsbekämpande egenskaper. Genom att använda tillvägagångssättet, forskare bytte ut en kemisk grupp mot en annan i 39 cancerläkemedel - och upptäckte under labbförhållanden att de kemiskt förändrade versionerna av tre av läkemedlen hade mer potent anti-canceraktivitet.

Resultaten, publiceras idag i Journal of the American Chemical Society , avslöja en kraftfull tillämpning av så kallad "klickkemi" för läkemedelsupptäckt.

"Vanligtvis måste du göra tusentals eller miljoner molekyler och gå igenom en stor screeningsprocess för att hitta en eller två molekyler som är intressanta och kan fungera, säger Peng Wu, PhD, en TSRI docent och en av studiens huvudförfattare. "Med detta nya tillvägagångssätt, du kan spara tid och pengar genom att börja med droger och molekyler som du vet redan är aktiva och fråga om en snabb modifiering gör någon av dem bättre."

"Våra resultat tyder på att vi kommer att kunna ta ett läkemedel och göra det mer potent, snabbare agerande, och förhoppningsvis med bättre biotillgänglighet, ", tillägger Nobelpristagaren K. Barry Sharpless, PhD, som ledde studien.

Skarplös, TSRI W.M. Keck professor i kemi, först tänkt på klickkemi på 1990-talet. Klickkemi är termen för enkla molekylära reaktioner som var och en kan utföras i en behållare, ostörd av vatten, och generera bara en stabil produkt med hög avkastning. Sharpless jämför metoden med att dekorera molekyler som julgranar, lägga till en ny funktionell "prydnad" till en av en molekyls grenar, som han kallar "klickbara nav."

"Istället för att söka ledtrådar, vilket är den traditionella metoden, SuFEx click chemistry handlar om att koppla samman lovande läkemedelskandidater direkt med mål, säger Sharpless.

En av de senaste klickkemiska reaktionerna som utvecklats av Sharpless grupp var Sulphur (VI) Fluoride Exchange (SuFEx), som omvandlar alla kemiska fenolgrupper till ett fluorsulfat. Eftersom fluorsulfater har vissa fördelar jämfört med fenoler - inklusive hårdare bindning till proteiner, och mindre förmåga att modifieras i cellen – SuFEx-reaktionen erbjuder ett sätt att potentiellt förbättra fenolläkemedel.

Dock, omvandlingen är vanligtvis beroende av sulfurylfluoridgas, vilket gör det svårt att prestera på många olika molekyler samtidigt; Varje reaktion måste utföras i sin egen kolv.

I den nya tidningen, Sharpless och Wu visar att sulfurylfluoridgas kan lösas i ett organiskt lösningsmedel för att göra en flytande form av det reagens som behövs för SuFEx. "Nu, plötsligt, vi kan använda detta i experiment med hög genomströmning, säger Wu.

För att testa reaktionens användbarhet vid upptäckt av läkemedel, Skarplös, Wu och deras kollegor lägger 39 befintliga cancerläkemedel som innehåller fenoler på tallrikar, lade till den flytande versionen av sulfurylfluorid till varje brunn, och exponerade cancerceller för både de ursprungliga föreningarna och de resulterande fluorsulfatversionerna. I tre fall, det nya fluorsulfatläkemedlet dödade fler cancerceller än den ursprungliga versionen. När modifierad med SuFEx, bröstcancerläkemedlet Fulvestrant hade stor effekt på östrogenreceptorer i bröstcancerceller, och cancerläkemedlet Combretastatin A4 var 70 gånger mer potent mot tjocktarmscancerceller.

Vid ytterligare undersökning, forskarna upptäckte att de nya molekylerna band till sina molekylära mål bättre och var mindre benägna att metaboliseras av cellerna.

"Vi tror att vårt tillvägagångssätt är allmänt tillämpligt på läkemedelsmodifiering utanför bara cancerläkemedel, " säger Wu. Teamet använder redan den nya högkapaciteten SuFEx för att modifiera läkemedel som riktar sig mot immunsystemets T-celler, han lägger till.