• Home
  • Kemi
  • Astronomien
  • Energi
  • Naturen
  • Biologi
  • Fysik
  • Elektronik
  •  science >> Vetenskap >  >> Kemi
    Forskning kan minimera oönskade biverkningar i nya läkemedel

    Upphovsman:CC0 Public Domain

    Opioider lindrar smärta, men kan orsaka andningssvikt och död genom överdosering. Antipsykotiska läkemedel kan hjälpa människor att hantera psykiska sjukdomar, men muskelspasmer kan vara en försvagande bieffekt. Tänk om vi kunde designa läkemedel som behåller sina önskvärda egenskaper med färre oroande nackdelar?

    Ron Dror, docent i datavetenskap vid Stanford, ledde ett internationellt forskargrupp vars studie - publicerad 2 maj i Natur - kombinerar datorsimuleringar med laboratorieexperiment för att utforska just det. Teamet fokuserade på de molekylära vägarna i celler som styr både de goda och dåliga effekterna av ungefär hälften av alla vanliga mediciner.

    Proteinerna i fråga, känd som G-proteinkopplade receptorer eller GPCR, sitta på utsidan av celler, väntar på biokemiska signaler som berättar för celler hur de ska bete sig. Dessa signaler är normalt biologiska molekyler som cirkulerar i blodet, men kan också innehålla många droger. När en av dessa signaler låses på en GPCR, det sätter igång en rad molekylära förändringar inom cellen som styr ett brett spektrum av funktioner - aktiverar eller inaktiverar gener, säga, eller blockerar aktiviteten hos andra proteiner.

    Nature -papperet fokuserar specifikt på förhållandet mellan GPCR och en familj av molekyler som kallas arrestiner, som är bland de proteiner GPCR aktiverar. Denna interaktion utlöser de fördelaktiga effekterna av många läkemedel, men det leder också till skadliga biverkningar för andra.

    "Vi vill det goda utan det onda - mer effektiva läkemedel med färre farliga biverkningar, "Sa Dror." För GPCR:er, som ofta handlar om huruvida läkemedlet får GPCR att stimulera arrestin eller inte. "

    Molekylära danser

    Forskare har länge vetat att GPCR har två delar - en fylligare, rundare kärna och en lång, smal svans. Tanken hade varit att svansen är ansvarig för att aktivera arrestin.

    Drors team har ökat detta antagande genom att utveckla datormodeller som är sofistikerade nog att simulera många olika möjliga interaktioner mellan GPCR och arrestiner. Dessa modeller visade att arrestiner kan stimuleras av antingen kärnan eller svansen.

    "Detta är sant även om GPCR -kärnan och svansen binder vid helt olika gränssnitt på arrestinet, "Dror sa, "och kärnan och svansen tillsammans kan aktivera arrestin ännu mer."

    Teamet bekräftade flera beräkningsfynd genom experiment utförda i labbet av Martha Sommer, molekylärbiolog med Charité-Universitätsmedizin Berlin. Sommer hade skapat arrestinmolekyler som lyser upp när de ändrar form. Med dessa ljussignaler, hennes team mätte i vilken utsträckning GPCR:s kärna, svans, eller båda tillsammans stimulerade arrestin.

    Handlingsmolekyler

    Dror sa att datorsimuleringar som de han gjorde kan hjälpa till att vägleda och påskynda biologiska experiment. Traditionella sätt att avbilda molekylära strukturer fångar motsvarigheten till stillbilder. Men biomolekyler som GPCR och arrestiner är verkningsmolekyler. De böjer och viker sig när de stimuleras, och det är i kraft av deras dynamiska interaktioner som de producerar deras olika effekter. En stillbild berättar inte hela historien.

    "Med simulering, vi kan ta GPCR och arrestiner och dra eller skjuta vissa delar för att se vad som händer. Du kan faktiskt se hur atomerna rör sig, "Sa Dror.

    Teamet tror att kärnan kan välja vilken molekyl som ska stimuleras - arrestiner eller en av de många andra molekylerna den kan aktivera - genom att anta olika former. Ta idén ett steg längre, fynden tyder på att läkemedel som är avsedda att binda till en GPCR kan rikta den mot önskade effekter eller blockera oönskade effekter genom att påverka formen på dess kärna.

    Relaterat arbete med Drors samarbetspartner Mark von Zastrow vid University of California, San Francisco, publicerade också 2 maj i Natur , fann att GPCR ändrar arrestins form så att de fortsätter att signalera oberoende av receptorn-en aldrig tidigare sett typ av arrestinsignalering som von Zastrow har kallat "kiss-and-run". Tillsammans, fynden tyder på att forskare kanske kan finjustera läkemedel för att vara mer selektiva i hur de aktiverar arrestinvägen för att få önskade effekter.

    Dror betonade att dessa studier endast behandlar en liten bit av det stora pusslet vars lösning kan möjliggöra utformning av bättre läkemedel för otaliga sjukdomar. Han hoppas att kompletterande datasimuleringar och laboratorieexperiment kan hjälpa till att ta itu med de återstående bitarna.

    "Dessa beteenden är avgörande för läkemedelseffekter, och detta bör hjälpa oss i nästa fas av vår forskning när vi försöker lära oss mer om samspelet mellan GPCR och arrestiner och, potentiellt, nya läkemedel. "


    © Vetenskap https://sv.scienceaq.com