Penicillinbaserade antibiotika innehåller en femledad kolvätecykel, dessutom införlivar en svavel- och en kväveatom. Nadine Zumbrägel, doktorand vid Chair of Organic Chemistry I vid Bielefeld University, har lyckats selektivt syntetisera denna viktiga understruktur med olika rester i denna cykel med hjälp av en bioteknologisk metod. Den riktade utformningen av sådana strukturer möjliggör nu framställning av substansbibliotek av sådana så kallade heterocykler, som i framtiden kan användas av läkemedelsindustrin för att hitta nya aktiva substanser. Förutom Bielefeld-kemisterna, två forskare från Ruhr-universitetet i Bochum var också involverade i studierna. Forskarna presenterar sina resultat idag (16 maj 2018) i den välrenommerade tidskriften Naturkommunikation med Zumbrägel som första författare och professor Dr Harald Gröger, chef för ordföranden för organisk kemi I, som motsvarande författare.

Nyligen, i Kemi &ingenjörsnyheter , antibiotika beskrevs som ett av de nio sätt som kemin har förändrat världen på. Av särskild betydelse är penicilliner, som i sin tur innehåller en femledad kolvätecykel med en svavel- och en kväveatom dessutom införlivade däri. Den selektiva produktionen av denna viktiga understruktur, flexibelt utrustad med olika substituenter på cykeln, i sin tur representerar ett ämnesbibliotek för att hitta nya läkemedelsstrukturer. I princip, tillgång till dessa cykliska strukturer är tänkbar från lättillgängliga substrat, de så kallade 3-tiazolinerna. Den cykliska strukturen är redan förbildad och "bara" en dubbelbindning måste omvandlas till en enkelbindning med hjälp av en reduktion.

Även om dessa 3-tiazoliner har varit kända i årtionden och först rapporterades på 1950-talet, denna omvandling visade sig vara syntetiskt svår. Detta är anmärkningsvärt eftersom ett stort antal kemiska metoder är allmänt tillgängliga för reaktionstypen av reduktion och redan har använts framgångsrikt för många syntesändamål. Det finns flera skäl till varför sådana "klassiska kemiska" processer visade sig vara ineffektiva vid framställningen av denna föreningsklass av femledade cykler med inkorporerade svavel- och kväveatomer:till exempel, starkt reducerande processer leder till oönskad ringöppning och i andra reduktionsprocesser med metallkatalysatorer, svavlet som finns i kretsloppet fungerar som ett katalysatorgift. Den erforderliga selektiviteten visade sig också vara ett oöverstigligt hinder:under reduktion, kirala föreningar kan bildas, som beter sig som bild och spegelbild. För aktiva substanser är det viktigt att endast en av dessa former, så kallade enantiomerer, är närvarande. Tidigare metoder kunde bevara ringen i bästa fall, men resulterade i endast extremt låga selektiviteter.

I hennes doktorsavhandling finansierad av det tyska förbundsministeriet för utbildning och forskning (BMBF) som en del av "Biotechnology 2020+, Finansieringsprogram för nästa generation av bioteknologiska processer, Nadine Zumbrägel har nu för första gången lyckats reducera 3-tiazoliner utan bireaktioner på de önskade målföreningarna på ett mycket selektivt sätt, bildar endast en enantiomer. För det här syftet, hon använde representanter för enzymklassen av de så kallade iminreduktaserna som biokatalysatorer. Zumbrägel förklarar:"Läkemedelsindustrin efterfrågar alltmer mycket enantioselektiva syntesmetoder. En möjlighet är användningen av enzymer som lämpliga katalysatorer, som är reaktionsaccelererande molekyler i kemiska processer."

Forskarna lyckades också utvidga reduktionsmetoden till andra svavelhaltiga heterocykler, på så sätt utveckla en plattformsteknik. Tillämpligheten av denna reduktionsmetod har också redan demonstrerats av forskarna i en förstorad laboratorieskala. "Denna framgångsrika kombination av bioteknik och heterocyklisk kemi är ytterligare ett bevis på potentialen hos enzymer som naturliga katalysatorer för användning vid framställning av kemikalier, säger Gröger, som har bedrivit forskning om biokatalytiska processer för syntes av industriella kemikalier med sin forskargrupp vid Bielefeld University sedan 2011. I samarbete med professor Dr. Stefan Huber från Ruhr-University Bochum, som utförde kvantmekaniska beräkningar, det var också möjligt att rationellt reproducera de experimentella observationerna med hjälp av datorkemi. Dr Christian Merten, likaså från Ruhr-Universitetet Bochum, även kombinerade kvantmekaniska beräkningar med VCD (Vibrational Circular Dichroism) mätningar, vilket möjliggjorde bestämning av de stereokemiska egenskaperna hos målföreningen.