För första gången någonsin, forskare vid Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) har identifierat en specifik aminosyrarest som är ansvarig för att invertera kommunikationen mellan öppningen av aktiveringsporten och inaktiveringen av en kaliumkanals selektivitetsfilter. Studien publicerades i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Aprilnummer.

Luis G. Cuello, Ph.D., docent vid TTUHSC-avdelningen för cellfysiologi och molekylär biofysik och chef för Core Facility Laboratory vid Center for Membrane Protein Research, sade att hans forskargrupp kunde vända på hur kaliumkanaler fungerar från bakterier till människa.

"I vanliga fall, en kaliumkanal öppnar aktiveringsporten och hanterar jonledning i hundratals millisekunder, eftersom aktiveringsgrinden och filtret överhör, filtret genomgår en förändring i sin konformation som gav dess kollaps, som upphör jonledning, inaktivera kanalen, sa Cuello.

Kaliumkanaler är extremt specialiserade proteiner som är inbäddade i ett membran som omger alla levande celler. Genom att stänga och öppna en smal förträngning som kallas aktiveringsporten, de kontrollerar transporten av kaliumjoner in och ut ur cellen. Selektivitetsfiltret för kaliumkanaler är den region inom proteinstrukturen som ansvarar för den selektiva särskiljningen mellan kalium- och natriumjoner, som är ungefär lika stora. Cuello sa att detta område av proteinet skaffar en passage som perfekt passar kaliumjoner men är oförmögen att ta emot natriumjoner, vilket gör den "selektiv" för kaliumjoner. Filtret kan också fungera som en sekundär grind i serie med aktiveringsgrinden.

"Vi etablerade detta tidigare genom att lösa kristallstrukturen i en öppen kaliumkanal, ", sade Cuello. "Öppningen av aktiveringsporten inducerar kollapsen av selektivitetsfiltret, vilket förhindrar flödet av joner genom det trots att aktiveringsporten är öppen. Kollapsen av en kaliumkanal är den bakomliggande orsaken till en process som kallas C-typ inaktivering, vilket gör selektivitetsfiltret till inaktiveringsporten av C-typ."

Kaliumkanaler är proteiner som är gjorda av aminosyrarester. En THREONINE är en av de 20 olika aminosyrarester som en cell använder för att bygga en proteinmolekyl. Cuellos labb identifierade en Threonine-rest (Threonine 75) som en avgörande aktör som kommunicerar öppningen av aktiveringen till kanalselektivitetsfiltret.

Allosterisk koppling hänvisar till kommunikationen mellan två regioner inom en proteinstruktur. Många terapeutiska läkemedel binder till ett specifikt ställe inom proteinstrukturen (bindningsställe) och ger en effekt någon annanstans i proteinet (effektorställe). Att identifiera nätverket av aminosyrarester som proteiner använder för att koppla två avlägsna platser är ett viktigt steg mot att förstå på atomnivå hur proteiner reglerar alla fysiologiska aspekter i människokroppen.

Cuellos forskning hittade ett sätt att vända denna process i en mutantkanal, mutationen av treonin till alanin i kanaler från bakterier hela vägen upp till människor återställer processen. Dessa mutantkanaler har ett selektivitetsinaktivt filter när aktiveringsgrinden är stängd och återställs till en ledande konformation när aktiveringsgrinden är öppen.

"Med denna studie, vi får oöverträffad kunskap och kontroll över dessa typer av kanaler, ", sa Cuello. "Genom att utveckla en bättre förståelse och utöva en oöverträffad kontroll av denna typ av molekyler, vi banar vägen mot smart design och syntes av nya och säkrare terapeutiska läkemedel för att korrigera sjukdomar som är förknippade med dysfunktion av kaliumkanaler."