Genom röntgenkristallografi och kinas-inhibitor specificitetsprofilering, University of California San Diego School of Medicine forskare, i samarbete med forskare vid Peking University och Zhejiang University, avslöja att curcumin, en naturligt förekommande kemisk förening som finns i kryddan gurkmeja, binder till kinasenzymet dubbelspecificitet tyrosinreglerat kinas 2 (DYRK2) på atomnivå. Denna tidigare orapporterade biokemiska interaktion av curcumin leder till hämning av DYRK2 som försämrar cellproliferation och minskar cancerbördan.

Men innan du vänder dig till curcumin eller gurkmejatillskott, Sourav Banerjee, Ph.D., UC San Diego School of Medicine postdoktor, varnar för att curcumin ensamt kanske inte är svaret.

"I allmänhet, curcumin drivs ut från kroppen ganska snabbt, ", sa Banerjee. "För att curcumin ska vara ett effektivt läkemedel, den måste modifieras för att komma in i blodomloppet och stanna kvar i kroppen tillräckligt länge för att rikta cancern. På grund av olika kemiska nackdelar, Curcumin i sig kanske inte är tillräckligt för att helt vända cancer hos mänskliga patienter."

Skriver i 9 juli-numret av Förfaranden från National Academy of Sciences , Banerjee och kollegor rapporterar att curcumin binder till och hämmar DYRK2, vilket leder till hinder för proteasomen - det cellulära proteinmaskineriet som förstör onödiga eller skadade proteiner i celler - vilket i sin tur minskar cancer hos möss.

"Även om curcumin har studerats i mer än 250 år och dess anti-canceregenskaper har tidigare rapporterats, ingen annan grupp har rapporterat en samkristallstruktur av curcumin bundet till ett proteinkinasmål förrän nu, sa Banerjee, första författare på studien. "På grund av deras arbete med kristallografi, våra medarbetare vid Peking University, Chenggong Ji och Junyu Xiao, hjälpte oss att visualisera interaktionen mellan curcumin och DYRK2."

"Enzymkinaserna IKK och GSK3 ansågs vara de främsta curcumin-målen som leder till anti-cancereffekt, men samkristallstrukturen av curcumin med DYRK2 tillsammans med en 140-panels kinashämmarprofilering avslöjar att curcumin binder starkt till den aktiva webbplats för DYRK2, hämmar det på en nivå som är 500 gånger mer potent än IKK eller GSK3."

Arbetar tillsammans med Jack E. Dixon, Ph.D., Erkänd professor i farmakologi, Cellulär och molekylär medicin, Kemi och biokemi vid UC San Diego, Banerjee och teamet har letat efter regulatorer av proteasomer för att hämma tumörbildning av proteasomberoende cancerformer som trippelnegativ bröstcancer (TNBC) och plasmacellmalignitet som kallas multipelt myelom.

Med hjälp av biokemiska, muscancermodeller och cellulära modeller fann teamet att curcumin är en selektiv hämmare av DYRK2 och att detta nya molekylära mål har en lovande anticancerpotential för inte bara kemokänsliga utan även proteasomhämmareresistenta/anpassade cancerformer.

"Våra resultat avslöjar en oväntad roll av curcumin i DYRK2-proteasomhämning och ger ett bevis på att farmakologisk manipulation av proteasomregulatorer kan erbjuda nya möjligheter för svårbehandlad trippelnegativ bröstcancer och behandling av multipelt myelom, sa Dixon, som var co-senior författare med Zhejiang Universitys Xing Guo, Ph.D., på pappret. "Vårt primära fokus är att utveckla en kemisk förening som kan rikta in sig på DYRK2 hos patienter med dessa cancerformer."

DYRK2-utarmning försämrar proteasomaktivitet och uppvisar långsammare cancerproliferationshastigheter och signifikant minskad tumörbörda i musmodeller. I kombination med det FDA-godkända läkemedlet mot multipelt myelom, karfilzomib, curcumin inducerade en mycket högre cancercelldöd medan normala icke-cancerceller påverkades mindre. Detta tyder på att inriktning på proteasomregulatorer (som DYRK2) i kombination med proteasomhämmare kan vara ett lovande tillvägagångssätt för anticancerterapi med färre biverkningar men ytterligare arbete behövs, sa Banerjee.