Forskare har hittat en ny metod för att analysera hur aktiva medel påverkar ett specifikt protein som är viktigt för cellöverlevnad. Deras forskning kan hjälpa till att snabbt utveckla läkemedel med färre biverkningar.

Effekten av många läkemedel är baserad på hur de manipulerar metabolismen av celler genom att hämma aktiviteten hos specifika proteiner. Dock, analyser av ett aktivt agens inverkan på strukturen av dess målprotein har i allmänhet använt tidskrävande och materialintensiva procedurer.

Ett team av forskare som stöds av det EU-finansierade K4DD-projektet har introducerat ett alternativt sätt att undersöka sådana interaktioner med en infraröd sensor. Studien publicerades nyligen i tidskriften Angewandte Chemie .

Den nya metoden ger information om strukturförändringar i målproteiner inom några minuter och kan hjälpa till att begränsa typen av strukturförändringar, enligt ett pressmeddelande från Ruhr Universität Bochum (RUB). "Sensorn är baserad på en kristall som är permeabel för infrarött ljus. Proteinet är bundet på dess yta. Infraröda spektra registreras genom kristallen, medan ytan sköljs med lösningar med eller utan några aktiva medel. "

Värmechockprotein

I tidningsartikeln sa forskarna att undersökningen av "protein -ligand -interaktioner är avgörande under tidiga läkemedelsupptäcktsprocesser." För att visa tillförlitligheten i deras metod, de immobiliserade värmechockproteinet HSP90 på en försvagad total reflektanskristall. "Detta protein är ett viktigt molekylärt mål för läkemedel mot flera sjukdomar, inklusive cancer. Med vårt nya tillvägagångssätt undersökte vi en ligandinducerad sekundär strukturell förändring." Teamet analyserade två specifika bindningssätt för 19 läkemedelsliknande föreningar. "Olika bindningsmetoder kan leda till olika effekt och specificitet hos olika läkemedel."

RUB:s pressmeddelande hänvisar till HSP90 som en "vikande hjälpare som hjälper nygenererade proteiner i cellen att bilda den rätta tredimensionella strukturen." Det tillägger:"På grund av deras extremt aktiva ämnesomsättning, tumörceller kräver det mycket akut. HSP90-hämmande aktiva medel utgör ett tillvägagångssätt för utveckling av läkemedel som stoppar tumörtillväxt. "

Pressmeddelandet noterar också att sensorn detekterar förändringar i proteinets spektrala område som är strukturkänsligt, den så kallade mittenregionen. Detta är karakteristiskt för ett proteins ställning. "Om några förändringar inträffar, det är uppenbart att det aktiva medlet har ändrat proteinets form. "Projektledare Prof. Dr. Klaus Gerwert, förklarar:"Eftersom vår sensor fungerar som ett flödessystem, vi kan skölja bort de aktiva medlen från målproteinet efter bindning och, följaktligen, mäta hur effekten förändras över tiden. "

En parameter som påverkar läkemedlets effektivitet är livslängden för det komplex som bildas mellan ett läkemedel och dess målprotein, vars funktion måste ändras. Aktiva medel som är bundna till detta protein under lång tid kan förbli effektiva under en längre period. Tabletter med sådana aktiva medel måste bara tas en gång om dagen och de har ofta färre biverkningar, säger forskarna. I tidningsartikeln drar de slutsatsen:"Särskilt när de skalas upp i en automatiserad screeningplattform, vår metod kan användas för att identifiera nya läkemedelskandidater i processen för tidig upptäckt av läkemedel. "

Forskningen om den infraröda sensorn utfördes under K4DD (Kinetics for Drug Discovery (K4DD)). Projektet försökte förbättra förståelsen för hur potentiella läkemedel binder till sitt mål. Det syftade också till att utveckla verktyg för att hjälpa forskare att avgöra om en läkemedelskandidat sannolikt kommer att vara säker och effektiv mycket tidigare i utvecklingsprocessen.