Kroppens immunförsvar är ett tappert vapen mot sjukdomar, och utnyttja dess kraft genom en teknik som kallas immunterapi ligger i framkant av aktuell forskning för att behandla cancer och andra sjukdomar.

Det är därför ett oväntat fynd av University of Notre Dame -forskare och deras medarbetare, relaterat till hur två distinkt olika peptidantigener reagerar med en T-cellreceptor (TCR), kastar en ny skiftnyckel i processen att bygga bättre molekyler för att utveckla immunterapier.

Den överraskande forskningen som visar peptidanpassningsförmåga publicerades måndag (17 september) i Natur kemisk biologi . Brian Baker, John A. Zahm, C.S.C., Professor i strukturbiologi och ordförande för institutionen för kemi och biokemi, var huvudutredare för studien och arbetade med medförfattare från Notre Dame samt Stanford University, Loyola University och University of Kentucky.

"Väsentligen, vi upptäckte att T-cellreceptorer kan vara mycket mer korsreaktiva än vi tidigare tänkt oss, vilket är lite oroande för hela fältet, "sa huvudförfattaren Timothy Riley, Bakers tidigare forskarassistent och nu medgrundare och vetenskaplig chef för startup Structured Immunity, ett företag inkuberat genom Notre Dame IDEA Center som syftar till att riskera immunterapeutiska läkemedel i ett tidigt skede.

T -celler är en undertyp av en vit blodkropp som är ansvarig för att känna om du är frisk eller har en infektion, men de ignorerar ofta cancerceller som ett potentiellt hot. Vid T-cell immunterapi, några av cellerna ändras för att innehålla receptorer som gör att T -cellerna kan söka och förstöra specifika, oönskade celler när receptorn reagerar med specifika peptidantigener, en åtgärd som krävs för att framkalla ett immunsvar. Även om behandlingen i vissa fall är effektiv, i andra, det kan förstöra friska celler. Därför, forskare försöker förutsäga reaktivitet och försäkra sig om att reaktionen endast är specifik för de celler de vill rikta in sig på.

Forskare visste att det fanns många miljoner fler peptider, eller antigenmål, än TCR. De förväntade sig att receptorerna kände igen och anpassade sig till många olika peptider som har liknande egenskaper. När det gäller TCR som studerats i den aktuella forskningen, DMF5, forskare visste att det kände igen hydrofoba peptidantigener, som är olösliga i vatten. Men K. Christopher Garcia, den yngre familjeprofessorn och professor i strukturbiologi vid Stanford University, uppmärksammade Baker på en anomali som avslöjats i hans egen forskning. Garcia märkte att DMF5 också verkade binda med en annan klass av peptider - en som var mycket laddad och lätt upplösbar.

Baker's lab, som har erfarenhet av att analysera den TCR, bestämde sig för att fördjupa sig djupare.

"Vi trodde att TCR ignorerade små skillnader (i det högladdade målet) lite, och helt enkelt hittade liknande saker att känna igen, "sa Baker, som också är ansluten till Harper Cancer Research Institute. "Men det var fel. Vi upptäckte att denna peptid rörde sig och anpassades för att receptorn skulle binda, på ett sätt som ingen hade sett förut. "

De två olika peptidantigenerna fungerade lika bra vid bindning med DMF5, stimulera receptorn och inducera ett immunsvar. "Det spelar egentligen ingen roll hur det fungerar, så länge bindningen sker, "Sa Riley.

Även om upptäckten är anmärkningsvärd för att öka förståelsen för hur man utvecklar immunterapier, det är en oväntad utmaning att övervinna, Baker förklarade. Även om den aktuella forskningen slutfördes på bara en TCR och att endast två peptider utvärderades, han noterade, det är troligt att andra kan fungera på ett liknande sätt.

"Det viktiga är att människor försöker göra förutsägelser för att utveckla dessa modeller för terapi, och om hur du kan känna igen mål, "sa han." Och det här är en ny, oväntad komplikation. "

Forskare har hanterat kunskapen att vissa TCR kan attackera friska celler såväl som de livshotande de har konstruerats för att hantera, och har byggt in den oron i sina studier. "Men för de människor som försöker dra nytta av den biologin för att utveckla immunterapier, du måste vara orolig för det här nya problemet och bygga in det i vilken designplattform du än har, "Sa Baker.

Beväpnad med denna nya upptäckt, dock, Riley klarar av utmaningen. "Nu när vi har bra exempel på att en T-cellreceptor känner igen flera peptidantigener som är strukturellt olika, vi kan använda dem för att bygga hypoteser och testa förutsägelser, " han sa.