Ett team av forskare vid Baylor College of Medicine och Texas Children's Hospital har avslöjat en koppling mellan mTORC1 och Src, två proteiner som är kända för att vara hyperaktiva vid cancer. Studien, publicerad i tidningen Naturkommunikation , visar att Src är nödvändigt och tillräckligt för att aktivera mTORC1 och erbjuder möjlighet att utveckla nya metoder för att kontrollera cancertillväxt.
"Vi startade den här studien eftersom vi ville undersöka om den ökade aktiviteten för både proteiner Src och mTORC1 vid cancer var kopplad, "sa Dr Rituraj Pal, postdoktor i molekylär och mänsklig genetik och den första författaren till denna studie.
mTORC1 är avgörande för överlevnaden av alla celler. Det är kärnan i de mekanismer som reglerar cellulär metabolism, tillväxt och spridning. mTORC1 spelar en central roll för att upprätthålla balansen mellan processerna som bryter ner komplexa molekyler (katabolism) och de som bygger cellulära molekyler (anabolism). Om denna balans störs, till exempel, om katabolism ersätter anabolism eller vice versa, sjukdom kan följa.
För att balansera cellulär metabolism, mTORC1 integrerar ett antal signaler, inklusive de som är relaterade till tillväxtfaktorer och tillgänglighet av aminosyror. Signaler som främjar mTORC1 -aktivering utlöser celltillväxt genom att främja proteinsyntes. Å andra sidan, signaler som inaktiverar mTORC1 resulterar i att cellerna bryter ner komplexa molekyler för att producera energi.
I den här studien, forskarna studerade om Src bidragit till reglering av mTORC1 som medieras av aminosyror.
"Aminosyror aktiverar mTORC1 och, när de togs bort, mTORC1 -aktivitet reducerades och nedströmsaktiviteten för mTORC1 minskades också, "sade Dr Marco Sardiello, biträdande professor i molekylär och mänsklig genetik vid Baylor och medlem av Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute vid Texas Children's Hospital. "Aminosyror verkar inte direkt på mTORC1. Vi fann att Src spelar en väsentlig roll i denna aminosyraförmedlade reglering av mTORC1-aktivitet."
Forskarna tror att sambandet mellan mTORC1 och Src är analogt med en växelströmsmaskin och dess termostat.
"När temperaturen når det inställda värdet, termostaten slår på AC:n. När tempen sjunker under det värdet, termostaten stänger av AC, "Sade Pal." Src gör något liknande. När den informeras om förekomsten av aminosyror (analogt med att temperaturen når det inställda värdet), Src är tillräckligt och nödvändigt för att vidarebefordra denna information till resten av systemet och mTORC1 aktiveras. När aminosyror saknas (analogt med temperaturen sjunker under det inställda värdet), då kommer Src att förmedla inaktiveringen av mTORC1. "När forskarna modifierade Src så att den skulle vara ständigt aktiv, den skrev över effekten av aminosyror på mTORC1, som förblev aktiv även i frånvaro av aminosyror. När Src är hyperaktiv, det är som att termostaten inte fungerar, kontinuerligt signalera att systemet ska vara på även om temperaturen är under det inställda värdet och ingen ytterligare kylning är nödvändig. Analogin fungerar också åt andra hållet. Om termostaten är trasig, även om det är väldigt varmt, AC slås inte på. Så, om Src är defekt på ett sådant sätt, det kommer inte att vidarebefordra nödvändig information för att mTORC1 ska aktiveras, även om det är nödvändigt för cellen att fungera korrekt.
"Denna roll som Src var helt okänd och oväntad, "Sade Pal." Vi har upptäckt att Src är nödvändigt och tillräckligt för att aktivera mTORC1. "
Dessa fynd har viktiga konsekvenser för cancerstudier. De antyder att i de cancerformer där Src är hyperaktiv (termostaten fungerar inte), det är troligt att mTOR drivs till att ständigt vara aktiv och öka cancertillväxten.
"Detta kan vara en mekanism som gör att cancern kan växa oavsett vad miljön säger till den, "Sardiello sa." Vi är glada över att dessa fynd öppnar möjliga nya metoder för att behandla cancer. I vårt labb, Vi försöker använda denna kunskap för att hitta vägar kring neurodegenerativa sjukdomar. "
