Forskare som undersöker hur det mänskliga immunsystemet försvarar sig mot malaria har upptäckt ett sällsynt fenomen:antikroppar som arbetar tillsammans för att binda till en sårbar plats på parasiten.

Den nya forskningen, publicerades nyligen i Vetenskapens framsteg , visar att antikroppar som fungerar tillsammans kan resultera i att ett protein på parasitens cellyta låser det i en spiralformning, som en bred korkskruv, blockerar parasiten från att starta sin livscykel i den mänskliga värden och, därav, skydda mot infektion.

"De första bilderna var ganska anmärkningsvärda och gav oss våra första insikter om hur den utökade ytpeptiden kunde kännas igen, " säger Andrew Ward, Ph.D., en Scripps Research-professor och motsvarande författare till studien. "CryoEM var unikt lämpad för att lösa denna struktur och öppnar upp dörren för att lösa andra som den. För att hjälpa till att göra ett effektivt vaccin, vi måste förstå det rätta sättet att känna igen denna typiskt flexibla peptid av antikroppar."

Studien är en del av en internationell ansträngning för att förbättra det mest avancerade malariavaccinet, kallas RTS, S, som har varit i kliniska prövningar. Kandidatvaccinet är för närvarande cirka 25 till 50 procent effektivt beroende på vaccinregimen, men med hundratusentals människor som fortfarande dör i malaria varje år, forskare letar efter sätt att omforma eller omformulera vacciner.

Att göra detta, forskare på Scripps Researchs campus i Kalifornien undersöker antikropparna som människokroppen producerar när de ges RTS, S-vaccin. De är särskilt intresserade av antikroppar som binder till malariaparasiten tidigt i dess livscykel och skyddar mot infektion – och om dessa antikroppar efterliknar de som produceras av naturlig infektion.

"Om du kan blockera det första steget hos människor, du kan blockera parasitens hela livscykel, " säger Jonathan Torres, forskningsassistent på Scripps Research och medförfattare till studien.

Dessa skyddande antikroppar är kända för att binda till malarias circumsporozoite-protein, det mest förekommande proteinet på ytan av parasiten, men ingen har kunnat få en tydlig titt på hur de gör det. Att förstå hur dessa antikroppar gör sina jobb kan hjälpa till att vägleda utformningen av malariavacciner som kan utlösa samma antikroppssvar. Denna teknik kallas rationell vaccindesign.

Med hjälp av en avbildningsteknik som kallas kryo-elektronmikroskopi (EM), forskarna fick de första bilderna av en antikropp bunden till circumsporozoite-proteinet. Studera den första författaren David Oyen, Ph.D., en forskningsassistent på Scripps Research, säger att han var förvånad över vad kryo-EM-strukturerna avslöjade.

Proteinets form har alltid varit svår att föreställa sig på grund av en stor region med låg komplexitet i mitten av proteinet bestående av många fyra aminosyrarepetitioner som ger proteinet en diskett, flexibel form. Oyen trodde att antikroppar skulle binda till detta område "som pärlor på ett snöre."

Istället, kryo-EM-strukturerna visade upprepningsregionen av circumsporozoitproteinet låst i en spiralstruktur, med 11 antikroppsfragment (Fab311) som sticker ut från sina bindningsställen, som består av två upprepningar, och strålar tangentiellt från den långsträckta spiralen.

Ännu mer överraskande, spiralstabiliteten förmedlas av kontakterna mellan antikropparna. "Det är som om de länkar ihop armar för att bilda ett starkare komplex, "säger Oyen. Så vitt forskarna vet, detta är första gången den tredimensionella strukturen av repeteringsregionen av circumsporozoitproteinet har belysts, tack vare de stabiliserande inter-antikroppskontakterna. "Det är bara på grund av de multipla sekvensupprepningarna på detta protein som dessa inter-antikroppskontakter är möjliga, "Säger Oyen.

"Den här strukturen är väldigt spännande - den repeterande sekvensen med fyra aminosyror i sig hade experimentellt upptäckts för många år sedan för att bilda en beta-sväng och de multipla upprepningarna som förutspåddes för strukturer av spiraltyp, men denna struktur skiljer sig mycket från dem eftersom den är en mycket bred och mycket långsträckt korkskruv som en stor spiraltrappa, " säger Ian Wilson, DPhil, Hansen professor i strukturbiologi vid Scripps Research, ordförande för institutionen för integrativ strukturell och beräkningsbiologi och medförfattare till studien.

Antikroppen som visas med circumsporozoitproteinet i denna studie är bara en av många som teamet planerar att avbilda med cryo-EM. De hoppas kunna jämföra strukturer för att se om skyddande antikroppar delar några egenskaper. Vissa kan ha inter-antikroppskontakter, vissa kanske inte.

"Vi vill göra malariavaccinet så bra som möjligt, "Oyen säger. "Och vi hoppas att vi kan använda dessa kryo-EM-strukturer för att designa nya eller förbättrade vaccinkandidater."