Utformning av kromopynon -pseudo -NP. Fusion av krom- och tetrahydropyrimidinonfragment. Kredit:MPI för molekylär fysiologi
Nästan en tredjedel av tillgängliga läkemedel är baserade på naturprodukter. Upptäckten av nya naturproduktinspirerade läkemedel, dock, är långsam på grund av deras begränsade kemiska mångfald, deras höga kemiska komplexitet och de resulterande låga avkastningarna. Gruppen av Herbert Waldmann har hittat ett sätt att kringgå dessa begränsningar genom att utveckla ämnen med nya molekylära ramar som inte ser ut som naturliga ämnen, men har samma biologiska egenskaper.
Evolution har utvecklat en uppsjö av mycket effektiva naturprodukter som uppfyller viktiga uppgifter i både eukaryoter och prokaryoter. Deras verkningsmekanism är huvudsakligen baserad på strukturella egenskaper som möjliggör en effektiv bindning av målproteiner vilket resulterar i modulering av deras aktivitet. Dessa egenskaper har valts ut och utvecklats av naturen till nästan perfektion. De naturliga produkternas molekylära ställningar ger därmed en bra utgångspunkt för biologisk relevans för utveckling av naturproduktinspirerade ämnen.
Genom biologiskt orienterad syntes (BIOS) reduceras naturliga produktställningar strukturellt till mindre komplexa ställningar som inte förlorar sina egenskaper, men ger en bättre plattform för syntetiska modifieringar. Dock, samma naturliga urvalsprocess som skapade de naturliga produkterna begränsade också deras antal och mångfald. Av denna anledning, naturprodukter upptar endast en relativt liten del av det kemiska utrymme som täcks av biologiskt relevanta ämnen.
Fragment från naturprodukter
Gruppen av Herbert Waldmann har utvecklat nya design- och syntesprinciper för att gå utöver det kemiska utrymme som naturen utforskar genom att kombinera principerna för BIOS och fragmentbaserad sammansatt design. I enkla termer, byggnadsställningar från olika naturliga produkter fragmenterades och återkopplades till nya alternativa molekylära ramverk. För att uppnå en högre potentiell bioaktivitet tillämpade gruppen grundläggande riktlinjer baserade på kända strukturella egenskaper hos naturprodukter. I allmänhet, använda fragment bör härröra från naturprodukter med olika bioaktiviteter. De bör vara biosyntetiskt orelaterade för att kombinera olika strukturella parametrar för bindning till proteiner. För att säkerställa strukturell mångfald bör fragmenten innehålla komplementära heteroatomer. Eftersom stereogent innehåll korrelerar med bioaktivitet, fragmenten bör också kombineras till en tredimensionell byggnadsställning.
Enligt dessa principer utformades en ny klass av pseudo naturprodukter, kallas kromopynoner eftersom de består av en krom och ett tetrahydropyrimidinonfragment. Den syrerika kroman förekommer i stor utsträckning i naturprodukter med en mängd olika bioaktiviteter. Det kväveinnehållande tetrahydropyrimidinon är ett kärnfragment av en antibiotikaklass. Biologiska undersökningar av kromopynoner avslöjade en begränsning av det ökade upptaget av glukos i cancerceller. Denna effekt beror på inhibering av glukostransportörerna GLUT -1 och -3 och leder till undertryckande av cancercelltillväxt.
Eftersom kromopynonerna avslöjade en ny biologisk aktivitet som inte är relaterad till de naturliga produktens motdelar, kemisterna undrade över deras kemiska förhållande. Atom -anslutningsmönster, analyseras med keminformatikverktyg, leda till det till synes udda fyndet att kromopynonerna inte är särskilt naturliga produktliknande. Dock, kromopynonerna är en produkt som naturen inte stöter på. De upptar ett kemiskt utrymme som inte överlappar det utrymme som definieras av naturprodukter och BIOS -föreningar.
Denna banbrytande strategi ger tillgång till större delar av det biologiskt relevanta kemiska utrymmet som inte täcks av naturen och öppnar dörren till en ny klass av naturinspirerade produkter med ny biologisk aktivitet. Att ansluta mindre syntetiska fragment till komplicerade strukturer är en grundläggande del av kemisk utbildning och att göra det i alternativa mönster kan leda till nya möjligheter. Detta koncept och de underliggande designprinciperna måste valideras ytterligare genom att utveckla olika klasser av naturliga pseudoprodukter. Exemplet på kromopynoner som en ny hämmare av glukosupptag i cancerceller som visas här, lovar att tjäna som inspiration för nya läkemedelsupptäcktsprogram som syftar till tumörmetabolism.