a, Malonomycin 1 innehåller en intakt aminomalonatdel. b, Biosyntes av malonater i primär och sekundär metabolism (R = H eller alkyl). c, Föreslagen mekanism för däggdjurs-VKDC. Fyllokinoner (vitamin K1) används i VKDC hos däggdjur som kofaktorer, medan menakinoner (vitamin K2) med varierande isoprenoida sidokedjor produceras av bakterier, inklusive Streptomyces, och kan tjäna en liknande roll i bakteriella VKDC-liknande enzymer. CoA, koenzym A; ACC, acetyl-CoA-karboxylas; ACP, acylbärarprotein; CCR, krotonyl-CoA-karboxylas/reduktasenzymer; Gla, y-karboxyglutaminsyra; K, vitamin K kinonform; K−, vitamin K syresatt mellanprodukt; VKOR, KO reduktas. Kreditera: Naturkatalys (2018). DOI:10.1038/s41929-018-0178-2
Forskare har upptäckt en ny kemisk process – även känd som en biosyntetisk väg – i bakterier som kan leda till att en ny generation antibiotika produceras och tillverkas.
Forskare vid University of Manchesters School of Chemistry säger att deras nya väg inkluderar ett enzym, kallas karboxylas, som tillför CO2 till en prekursormolekyl som producerar ett mycket ovanligt antibiotikum som kallas malonomycin.
Teamet säger att den biosyntetiska processen som används för att producera detta antibiotikum nu möjligen kan leda till upptäckten och utvecklingen av andra läkemedel, hjälpa till i kampen mot läkemedelsresistenta insekter och sjukdomar i framtiden.
Arbetet utfördes i samarbete med University of Cambridge och publiceras i Naturkatalys .
Internationella siffror säger att antibiotikaresistens kan resultera i uppskattningsvis 10 miljoner dödsfall varje år år 2050, medan kostnaden för den globala ekonomin kan bli 66 biljoner pund i förlorad produktivitet. Bara över hela Europa, uppskattningsvis 25, 000 personer dör redan varje år till följd av sjukhusinfektioner orsakade av de antibiotikaresistenta bakterierna som t.ex. Escherichia coli ( E coli ).
Jason Micklefield, Professor i kemisk biologi vid Manchester Institute of Biotechnology, som ledde studien, sade:"Den snabba ökningen av antibiotikaresistenta patogener är en av de främsta globala hälsoproblemen i modern tid.
"Nu, använder en kombination av bioinformatik, genredigering och in vitro-experiment, vi har upptäckt en mycket ovanlig biosyntetisk väg till antibiotikumet malonomycin. Detta kan bana väg för en ny typ av antibiotikaproduktionsprocess."
Teamet blev ursprungligen intresserad av malonomycin eftersom det har en mycket ovanlig kemisk struktur. Den har potentiellt användbar antimikrobiell aktivitet och har redan väckt industriell uppmärksamhet. Dock, trots intresset för detta antibiotikum, mycket lite var känt om biosyntesen av malonomycin, tills nu.
Forskarna fann att CO2 infördes i malonomycinstrukturen, av ett karboxylasenzym som aldrig tidigare har karakteriserats i bakterier. Malonomycinkarboxylas liknar mest ett karboxylasenzym i mänskliga celler som använder vitamin K för att lägga till CO2 till proteiner i våra kroppar, utlöser väsentliga fysiologiska reaktioner inklusive blodkoagulation.
Kliniskt viktiga antikoagulerande läkemedel, såsom warfarin, fungerar genom att blockera funktionen hos det mänskliga vitamin K-beroende karboxylaset. Prof Micklefield tillade:"Vi blev mycket förvånade över att hitta ett antibiotikaproducerande karboxylasenzym i bakterier som liknade det mänskliga karboxylaset som orsakar blodkoagulering.
"Vi är nu optimistiska att våra fynd kan leda till upptäckten av nya antibiotika och kan också ge nya sätt att tillverka antibiotika som är akut nödvändiga för att bekämpa nya läkemedelsresistenta patogener."