Djup depression, fetma och kronisk smärta är alla kopplade till effekterna av ett protein, kallas "FK506-bindande protein 51, " eller FKBP51. Tills nu, ansträngningar för att hämma detta mål har hämmats av svårigheten att hitta något tillräckligt specifikt för att göra jobbet och inte påverka liknande proteiner. Nu har en forskargrupp utvecklat en mycket selektiv förening som effektivt kan blockera FKBP51 hos möss, lindra kronisk smärta och ha positiva effekter på dietinducerad fetma och humör. Den nya föreningen kan också ha tillämpningar vid alkoholism och hjärncancer.

Forskarna kommer att presentera sina resultat idag vid American Chemical Society (ACS) Spring 2019 National Meeting &Exposition.

"FKBP51-proteinet spelar en viktig roll vid depression, fetma, diabetes och kroniska smärttillstånd, säger Felix Hausch, Ph.D., projektets huvudutredare. "Vi utvecklade den första mycket potenta, mycket selektiv FKBP51-hämmare, kallas SAFit2, som nu testas på möss. Hämning av FKBP51 kan därför vara ett nytt terapeutiskt alternativ för att behandla alla dessa tillstånd."

Hausch, som är vid Darmstadts tekniska universitet, startade projektet när studier publicerades som kopplade proteinet till depression. "Jag var fascinerad av den speciella reglerande roll det verkade spela i celler, " säger han. "Och det fanns en känd naturprodukt som kunde tjäna som utgångspunkt. Kollektivt, det här såg ut som ett intressant protein att jobba på."

FKBP51 uttrycks på flera ställen i kroppen, som hjärnan, skelettmuskelvävnad och fett. Det har också flera effekter. Till exempel, proteinet kan begränsa upptaget av glukos och brunfärgningen av fett, så att kroppen lagrar fett istället för att bränna det. Det påverkar också stressreaktioner. Så, Hausch och hans kollegor ansåg att blockering av detta protein kan vara nyckeln till att utveckla läkemedel för att behandla en mängd olika tillstånd.

Men FKBP51 ser mycket ut som sin närmaste proteinkusin, FKBP52. "Dessa två proteiner är väldigt lika i struktur, men de gör motsatta saker i cellerna, " säger Hausch. "Vi har den här yin-yang-situationen. Selektivitet mellan dessa två proteiner anses vara avgörande, men detta är svårt att uppnå eftersom de två proteinerna är så lika. Vi upptäckte att FKBP51 kan ändra sin form på ett sätt som FKBP52 inte kan, och detta möjliggjorde utvecklingen av mycket selektiva inhibitorer."

Forskarna har nu använt kärnmagnetiska resonanstekniker för att detektera ett tidigare dolt bindningsställe i FKBP51. Tillvägagångssättet kan hjälpa andra forskare att identifiera liknande "kryptiska" bindningsställen i utmanande läkemedelsmål i framtiden, säger Hausch.

Hans team testar nu SAFit2, den ledande FKBP51-hämmaren som de utvecklade från dessa studier, hos djur. "Det hjälper verkligen möss att klara sig bättre i stressiga situationer, " säger Hausch. I möss, SAFit2 minskade stresshormonnivåer, främjat mer aktiv stresshantering, var synergistisk med antidepressiva medel, skyddad mot viktökning, hjälpte till att normalisera glukosnivåerna och minskade smärta i tre djurmodeller.

Enligt Hausch, mycket mer måste göras för att få FKBP1-hämmare till den punkt där de skulle kunna användas som en läkemedelsmolekyl i mänskliga tester. Sålänge, teamet undersöker också FKBP51-hämmare i andra applikationer. Än så länge, gruppen har genomfört ett antal musstudier om inblandning av FKBP51 i alkoholism, men resultaten är fortfarande preliminära. Dessutom, Hausch påpekar att vissa typer av glioblastomtumörer överuttrycker FKBP51. Han hoppas att detta resultat indikerar att FKBP51-hämmare kan användas i cancerbehandling, när patienternas tumörer muterar utöver nuvarande läkemedels kapacitet att behandla dem. "Vi kanske kan återsensibilisera dem till olika typer av kemoterapi med dessa specifika inhibitorer, " han säger.