Proteiner som produceras i celler genomgår ofta modifieringar av enzymer efter att de bildats. En typ av modifiering, kallas prenylering, lägger till "taggar" till proteiner som berättar var de ska gå i cellen och hur de interagerar med andra proteiner.

Dock, när prenylering går fel, det kan leda till sjukdomar inklusive cancer, retinala och kardiovaskulära sjukdomar, och virusinfektioner.

På grund av deras roll i dessa sjukdomar, de enzymer som orsakar prenylering har riktats mot potentiella nya läkemedel. Till exempel, det senaste arbetet under ledning av Dr Beata Wojciak-Stothard från Department of Medicine vid Imperial har föreslagit att prenylering kan vara ett viktigt läkemedelsmål vid pulmonell arteriell hypertoni.

Dock, eftersom prenyleringsmekanismerna är svåra att studera, inget av de potentiella läkemedlen som riktar sig direkt mot det har hittills godkänts för medicinskt bruk, även om indirekt inriktning med användning av bisfosfonatläkemedel är en viktig behandling för osteoporos.

Förstå samspelet

Nu, forskare under ledning av professor Ed Tate, från Institutionen för kemi vid Imperial, har utvecklat ett nytt sätt att spåra prenylering som inte påverkar cellens normala funktion, så att de kan profilera hela prenyleringsområdet i cellen.

Professor Tate sa:"Alla tidigare studier använde läkemedel som kallas statiner för att undertrycka prenylering och gynna införlivande av kemiska taggar, men statiner har stor inverkan på celler, vilket gör dessa experiment mycket svåra att tolka. Vi utvecklade taggar som inte bara fungerar utan statiner, men kan också analysera olika prenyleringsvägar parallellt, vilket inte har varit möjligt tidigare.

"Detta tillåter oss också att förstå samspelet mellan de olika vägarna för första gången, såväl som att få mycket mer information om var och en individuellt eftersom all vår analytiska kraft kan fokuseras på en i taget. "

Den senaste studien, publicerad i Naturkemi , beskriver två nya kemiska taggar som kan användas för att upptäcka proteinprenylering inuti levande celler utan att det behövs någon störning av en normal cellmiljö. De nya taggarna matchar nära de naturliga prenyleringstaggarna som finns i celler och används därför lika lätt av prenyleringsenzymerna.

För första gången kunde forskarna upptäcka hela proteinutbudet som är prenylerade i celler i ett enda experiment och upptäcka nya proteiner som tidigare inte var kända för att vara prenylerade.

De kunde också observera växling mellan prenyleringsvägar som svar på behandling med cancerläkemedel, ge den första globala insikten i denna process, vilket är viktigt för läkemedelsresistens.

Insikter om sjukdomar

Prenylerade proteiner är kända för att vara inblandade i flera vägar som störs i sjukdomssammanhang:ett exempel är choroideremia.

Choroideremia är en genetisk störning som leder till potentiell synförlust. Patienter med kororoideremi har en mutation i en gen som kodar för REP-1-protein, vilket hindrar den från att fungera korrekt. REP-1 är involverad i en väg som lägger till prenyleringstaggar på andra proteiner, dock, utan en fungerande REP-1 blir de andra proteinerna inte prenylerade.

Med hjälp av de nyutvecklade kemiska taggarna, Professor Tates forskning kunde för första gången se de globala förändringarna i prenyleringsmönster i en musmodell av choroideremi, och hitta de specifika proteiner som inte blir prenylerade på grund av den defekta RAB-1. Denna insikt kan leda till nya sätt att behandla patienter med choroideremi.

På frågan vad nästa steg i forskningen med de nyutvecklade sonderna kommer att vara, professor Tate sa:"Vi skulle vilja använda dem för att utforska mer detaljerat hur cancerceller undviker prenyleringshämmare och hur vi kan övervinna detta motstånd."

Dessutom, forskargruppen planerar att ytterligare utforska de biologiska funktionerna hos de nyupptäckta prenylerade proteinerna.