Ett team av UNSW-forskare vid School of Biotechnology and Biomolecular Sciences under ledning av professor Andrew Brown har visat hur ett nyckelenzym som bidrar till kolesterolproduktionen kan regleras – och förstöras – med hjälp av en viss molekyl.

Fynden har konsekvenser för utvecklingen av kolesterolsänkande läkemedel:att veta hur man reglerar detta enzym - skvalenmonooxygenas - kan erbjuda ett nytt sätt att kontrollera dess överflöd i ett försök att sänka kolesterolnivåerna.

I tidningen – publicerad idag i Journal of Biological Chemistry – forskarna visade hur squalenmonooxygenas, när den är kopplad till en viss molekyl som kallas ubiquitin, förstörs och hämmar syntesen av kolesterol.

Forskarna visade att squalenmonooxygenas har en "destruktionskod" som verkar för att binda ubiquitin när den är upplåst, initierar sin egen förstörelse.

"Att känna till de molekylära mekanismerna för hur detta enzym – som spelar en nyckelroll i kolesterolproduktionen – regleras kommer att göra det möjligt för oss att förstå hur läkemedel kan hjälpa till att upprätthålla hälsosamma nivåer av kolesterol i cellerna i vår kropp, " säger UNSW Ph.D.-kandidat Ngee Kiat (Jake) Chua, tidningens huvudförfattare.

I nästan tjugo år, squalenmonooxygenas har föreslagits vara ett enzym i vägen som bör undersökas som ett annat läkemedelsmål för att sänka kolesterolet.

På senare tid, squalenmonooxygenas har också kopplats till högt kolesterol i humana cancerformer, inklusive lever, bröst- och prostatacancer.

Kolesterol är en viktig komponent i membranen som omsluter alla våra celler. Kolesterol är också utgångsmaterialet för gallsyror som gör att vi kan smälta fett samt för steroidhormoner som östrogen och testosteron. Men höga nivåer av kolesterol är fortfarande ett stort hälsoproblem, med tanke på deras koppling till hjärtsjukdom.

"Vad många inte inser är att vår kropp producerar huvuddelen av kolesterol för att möta våra metabola krav - kolesterol i kosten bidrar med en mindre andel, " säger Mr Chua.

Kroppen producerar kolesterol genom en rörledning som kallas kolesterolsyntesvägen. Det är den pipeline som statiner – de vanligaste kolesterolsänkande läkemedlen – riktar sig mot. Statiner begränsar kolesterolproduktionen genom att blockera ett av de enzymer som är ansvariga för en tidig kemisk reaktion i denna väg.

"Statiner är inte utan sina brister - eller exempel, de har kopplats till muskelsmärta hos vissa personer som tar dem och vissa patienter upplever statinintolerans.

"Det är därför forskare undersöker andra enzymer i vägen, med hopp om att hitta alternativa drogbara mål för att hjälpa till att sänka kolesterolet.

"Enzymer är proteiner som består av kombinationer av cirka 20 olika byggstenar som kallas aminosyror. I denna artikel, vi rapporterade att koppling av ubiquitin till en serinaminosyra i squalenmonooxygenas utlöser dess förstörelse. Ny kunskap om denna initiala kemiska koppling ger nya möjligheter att kontrollera kolesterolproduktionen. Till exempel, öka bildandet av denna kemiska koppling påskyndar förstörelsen av skvalenmonooxygenas, " säger Mr Chua.

Bildandet av den kemiska kopplingen mellan ubiquitin och serinaminosyran på skvalenmonooxygenas är fortfarande inte välrepresenterad i den vetenskapliga litteraturen

"Varför biologi har introducerat en så ovanlig kemisk modifiering är fortfarande inte välförstått, "Säger Chua.

"I hela kolesterolsyntesvägen, som har cirka 20 steg vardera utförda av separata enzymer, squalenmonooxygenas är det första kända enzymet som har denna ovanliga kemiska koppling till ubiquitin. "

Med uppkomsten av nyare tekniker för att modulera enzymer, inklusive genredigering och kemiska molekyler för att utlösa enzymdestruktion, forskare prövar nya tillvägagångssätt, snarare än konventionella läkemedel som helt enkelt blockerar enzymaktivitet.

"Medan vår studie har identifierat koden för molekylär förstörelse, framtida forskning bör fokusera på att identifiera sätt att låsa upp det för att initiera förstörelsen av squalenmonooxygenas som en strategi för att sänka kolesterolnivåerna, " säger Mr Chua.