En ny mekanism för deaktivering av switchproteiner har identifierats av forskare från Ruhr-Universität Bochum, ledd av professor Klaus Gerwert och Dr Till Rudack från institutionen för biofysik, och Uppsala universitet i Sverige. Switchproteiner som Ras reglerar många processer i kroppen och påverkar sjukdomar som cancer. Forskargruppen publicerade sin rapport om den nyupptäckta mekanismen i det aktuella numret av Journal of the American Chemical Society .

Bundet att byta proteiner, GTP-molekylen är avgörande för att deaktivera många av dem. Om en av de tre fosfatgrupperna lösgörs från GTP, proteinet växlar till "av, " vilket påverkar cellulära processer. "Proteinerna är extremt effektiva och accelererar reaktioner som vanligtvis skulle ta miljarder år så att de exekveras inom bråkdelen av en sekund, säger Klaus Gerwert.

Minst en vattenmolekyl är alltid involverad i deaktiveringsprocessen. Hittills, forskare antog att denna vattenmolekyl måste aktiveras — nämligen genom att en reaktionspartner överför en proton till vattenmolekylen. "Reaktionspartnerns natur har argumenterats i årtionden - är det själva GTP eller är det en proteinkomponent, " förklarar Carsten Kötting, en av författarna från det Bochum-baserade teamet. "I den aktuella studien, vi har överraskande identifierat en helt ny mekanism, där aktiveringen sker utan någon som helst protonöverföring."

Teori kontra experiment

Med hjälp av datorstödd analys, teamet studerade alla deaktiveringsalternativ för sju olika switchproteinsystem. Forskarna identifierade således olika hastigheter för inaktiveringsprocessen. De jämförde de beräknade hastigheterna med värden som erhållits i experiment genom tidsupplöst infraröd spektroskopi.

Medan värdena för de två tidigare misstänkta mekanismerna avvek kraftigt från varandra, de experimentella resultaten för den nyligen identifierade mekanismen motsvarade teoretiska antaganden - för alla sju testade systemen, vid den. "Träffningarna visar att vår nyupptäckta deaktiveringsmekanism är universell och, följaktligen, är relevant för många cellulära processer, avslutar Till Rudack.

Mekanism relevant för tumörbildning

"Sjukdomar orsakas ofta av en defekt i deaktiveringsmekanismen för nyckelproteiner, " säger Till Rudack. "För att förstå de molekylära processerna som ligger bakom sjukdomar och för att utveckla terapier, vi måste först förstå avaktiveringsmekanismen."

Den nyligen identifierade inaktiveringsmekanismen är, till exempel, ansvarig för att stänga av Ras, ett protein vars defekter resulterar i okontrollerad celltillväxt i tumörer. Forskare har i årtionden försökt hitta ett läkemedel som påverkar det dysfunktionella Ras-proteinet i mänskliga tumörer. "Vi förväntar oss att våra resultat förklarar varför sökningen hittills har varit resultatlös, " säger Klaus Gerwert. "Den korrekta molekylära deaktiveringsmekanismen kan nu bli utgångspunkten för utvecklingen av läkemedel mot cancer."