Stadigt och obevekligt, bakterien som orsakar gonorré har glidit förbi medicinens försvar, förvärva resistens mot en gång pålitliga läkemedel, inklusive penicillin, tetracyklin, och ciprofloxacin. Dessa före detta ståndare används inte längre för att behandla den sexuellt överförbara sjukdomen.

2010, efter några påfrestningar av Neisseria gonorrhoeae , bakterien som är ansvarig för gonorré, började visa resistens mot en av de sista kvarvarande klasserna av antibiotika, Centers for Disease Control and Prevention började rekommendera "dubbel terapi, betyder att läkare nu ordinerar två läkemedel samtidigt för att bekämpa gonorré. För närvarande, dessa två droger är ceftriaxon, en medlem av cefalosporinklassen av antibiotika, och azitromycin.

Med rädslan ökar för att gonorré skulle kunna bryta mot dessa sista försvar, arbete av forskare som kristallografen Christopher Davies, Ph.D., är avgörande.

"Vi tittar på molekylär nivå på händelserna som har gjort alla oroliga där ute på klinikerna, sa Davies, professor vid institutionen för biokemi och molekylärbiologi och chef för MUSC Center for Structural Biology.

Davies team har just publicerat en artikel som visar hur cefalosporiner binder och inaktiverar ett gonokockprotein kallat penicillinbindande protein 2 (PBP2). Leds av postdoktor Avinash Singh, Ph.D., forskarna visade att proteinet genomgår viktiga strukturella förändringar, inklusive vridning och rullning av en slinga för att binda antibiotikan, som förstärker reaktionen med cefalosporiner. Utan dessa förändringar, proteinet skulle reagera mycket långsammare med antibiotikan.

Davies förklarade att all antibiotika fungerar genom att rikta in sig på viktiga funktioner i en viss bugg. Cefalosporiner verkar genom att attackera bakteriens cellvägg.

I vanliga fall, PBP2 rör sig längs bakteriecellens cytoplasmatiska membran, sträcker sig ut i utrymmet mellan det cytoplasmatiska membranet och det yttre membranet, letar efter peptider att binda till. Proteinet förenar peptider för att skapa ett nät - precis som en lökpåse i mataffären, sa Davies. Men antibiotika hoppar in för att binda till proteinet innan det kan nå en peptid.

"Proteinet går runt membranskiktet som vanligt, men dess aktiva plats blockeras av antibiotika, så alla dessa potentiella interaktioner med peptidsubstratet är fruktlösa, " sa Davies.

Med proteinet ur drift och inte bygga nätet, hål börjar dyka upp i cellväggen. Cytoplasma börjar läcka ut, och cellen spricker och dör, sa Davies.

Men de resistenta stammarna, som har identifierats i Japan, Frankrike, Spanien och senast i Kanada, undvika den dödliga effekten av cefalosporiner genom att förhindra att antibiotikan binder till proteinmålet. Hur de uppnår detta är ett stort fokus i Davies forskning.

Det finns 60-några mutationer på PBP2-proteinet i de resistenta stammarna av gonorré. Davies team har identifierat sex mutationer som är roten till resistensen och tittar på hur mutationerna förändrar hur proteinet reagerar på antibiotika.

När forskarna förstår hur mutationerna hindrar antibiotika från att göra sitt arbete, nya läkemedel kan utvecklas, sa Davies. Att veta vilka mutationer som är viktiga kan också göra det möjligt att utveckla ett diagnostiskt test för att berätta för läkare om en viss patient har en resistent stam och, därför, vilka läkemedel man ska skriva ut.

Davies sa att det verkar som om mutationerna begränsar proteinets flexibilitet, förhindrar de strukturella förändringar som behövs för att binda antibiotikan. Det utlöser ett nytt mysterium. Om dessa rörelser är avgörande för dess jobb att binda till peptider och bygga nätet som håller cellväggen intakt, hur kan mutationerna blockera antibiotikan men ändå tillåta den normala reaktionen? "Detta är den mest fascinerande aspekten av vår forskning, " sa Davies.

"Det är en viktig funktion, så mutationerna kan inte förändra proteinet för mycket. Den måste kunna diskriminera. Att diskriminera mot ett antibiotikum samtidigt som de behåller den normala bindningen och reaktionen med sitt substrat är en delikat balansgång som de måste förhandla om, " han sa.

Denna balansgång kan vara anledningen till att antibiotikaresistent gonorré inte har spridit sig så snabbt som förväntat.

"Det finns en träningskostnad. De fungerar inte riktigt lika bra som sina mottagliga motsvarigheter, och det är förmodligen av den anledningen att de inte sprider sig så snabbt som folk fruktade att de skulle göra, " sa Davies.

Även om gonorrén av resistent typ inte sprider sig så snabbt som folkhälsotjänstemän fruktade, det har skett en ökning av antalet fall av känslig gonorré, samt andra sexuellt överförbara sjukdomar.

Gonorrédiagnoserna ökade med 67 % mellan 2013 och 2017, Enligt CDC.

"Vi förväntar oss att gonorré så småningom kommer att slita ner vårt sista mycket effektiva antibiotikum, och ytterligare behandlingsalternativ behövs akut, sa Gail Bolan, M.D., chef för CDC:s avdelning för STD-prevention, när den släppte dessa siffror.

South Carolina har den fjärde högsta andelen gonorré, enligt en analys av CDC-nummer av Health Testing Centers, en labbtesttjänst.

MUSC infektionssjukdomsspecialist Eric Meissner, M.D., Ph.D., sa att det inte är helt klart varför frekvensen av sexuellt överförbara sjukdomar ökar.

"Vi vet att det finns bevisade interventioner som individer kan använda, inklusive regelbunden användning av kondomer, som markant minskar chansen att få en sexuellt överförbar sjukdom. Så ökningen av STD-frekvensen tyder på att det finns ett behov av fler folkhälsoinsatser och utbildning, " han sa.

Även om gonorré inte är dödlig, det kan orsaka livslånga problem om det inte behandlas, inklusive infertilitet och mottaglighet för andra sexuellt överförbara sjukdomar, som HIV.

"En viktig sak för folk att veta är att du kan ha gonorré och inte ha symtom, så du kan inte lita på frånvaron av symtom enbart för att försäkra dig om att du eller din sexpartner inte har gonorré, ”Sade Meissner. ”Sexuellt aktiva människor i riskzonen för exponering för gonorré bör få regelbundna tester”.

Under tiden, Davies och hans team fortsätter sitt arbete i labbet. Nästa steg är att förstå hur proteinet fortfarande kan utföra sin normala väsentliga funktion samtidigt som det undviker antibiotika. Gruppen har några idéer som den kommer att testa, han sa.

Meissner sa att antibiotikaresistens är oroande för läkare på kliniken.

"Även om den specifika stam Dr. Davies studerar är sällsynt, det är viktigt att notera att uppkomsten av resistens vid gonorré är ett verkligt problem, sa Meissner.