Läkemedel tillverkade av lindade proteinfragment kan ge ett nytt handtag för svårbehandlade sjukdomar som cancer, men de är svåra att designa. Men en ny teknik, utvecklad vid University of Michigan, skulle kunna ändra på det.

Det kan utnyttja bakterier för att producera miljarder olika läkemedelskandidater som inte går sönder snabbt inuti kroppen.

Vissa avancerade cancerläkemedel riktar sig mot cancerceller med immunmarkörer som fastnar på cancercellernas utsida, till exempel. Men dessa immunmarkörer är stora, fungerar mellan celler snarare än inuti dem. För att störa cancerceller inifrån, medicinen måste vara tillräckligt liten för att komma in i cellen.

Dock, vanliga småmolekylmediciner kan inte träffa budbärsproteiner med släta ytor. En ny typ av medicin behövs.

"Det är en Goldilocks -princip, "sa Greg Thurber, U-M docent i kemiteknik, som ledde arbetet. "Läkemedlet måste vara tillräckligt litet för att komma in i celler men tillräckligt stort för att ta tag i proteiner inuti celler som inte interagerar med vanliga småmolekylära läkemedel."

Proteinfragment, känd som peptider, skulle kunna fylla denna lucka. De är tillräckligt små för att glida inuti celler men tillräckligt komplexa för att binda med släta proteiner.

Ett exempel på ett "outnyttjat" mål är MDM2, ett protein som placerar ett annat protein som kallas "genomets väktare". Denna vårdnadshavare, känd som p53, stoppar celldelning när genetiska mutationer uppstår, köpa tid för DNA -reparation. Det kan också initiera självförstörelse om genomet är i dålig form. Det är vårt främsta cancerförsvar.

Dock, cancerceller slå tillbaka genom att överproducera p53 -hämmare, MDM2, som binder till p53 och hindrar den från att göra sitt jobb. Men om något avlyssnar MDM2 innan det knyter ihop p53, cancercellerna kan göra alla en tjänst och förstöra sig själv.

Detta är bara en av terapier som kan vara möjliga med peptider. Och U-M-teamet har utvecklat ett sätt att designa dem. Den viktigaste innovationen är hur Thurbers team stabiliserade peptiderna, som är benägna att falla sönder i komplexa miljöer som människokroppen.

"Peptiden är som en Slinky, men du knyter ihop länkar så att det inte sträcker sig. Det är vad vi gör kemiskt, sa Thurber.

Slipsen gör det möjligt att bygga olika läkemedelskandidatpeptider med bakterier i motsats till att använda enklare organismer, såsom fag - som i huvudsak är virus för bakterier. Fager gör bara fem peptider åt gången, snarare än tio, 000 eller så som bakterier kan göra.

Peptiderna på bakterier är så rikliga att forskare kan se hur bra de fungerar precis på bakterien. I kontrast, fagmetoden kräver ytterligare arbetskrävande steg för att ta reda på hur väl peptider binder och om de lätt går sönder.

Thurbers team använde E. coli -bakterier för att bygga hundratals miljoner peptider med slumpmässiga variationer, letar efter den som var bäst på att binda MDM2. Instruktionerna för peptiderna skrevs in i ringar av genetisk kod som forskarna gled in i bakterierna, orsakar bakterierna att producera peptiderna på sina cellmembran.

Banden gjordes av syntetiska molekyler som bakterierna bytte in mot en peptidbyggsten som de inte kunde producera. Till skillnad från tidigare band som ingår i fagbyggda peptider, de syntetiska molekylerna kommer inte att binda till andra molekyler i och runt bakterierna. Det är ett exempel på "klickkemi, "snygga enklaver i den stökiga världen av organisk kemi där molekyler på ett tillförlitligt sätt reagerar tillsammans men annars är inerta.

"Problemet var att reaktionen för att knyta ihop spolarna dödade bakterierna, "sa Tejas Navaratna, en doktorsexamen student i kemiteknik vid U-M och första författare till studien i Journal of the American Chemical Society . "Vi tillbringade månader med att försöka optimera reaktionen så att bakterierna överlevde, men vi insåg så småningom att vi skulle behöva extrahera DNA:t som kodade våra bästa peptider och lägga till det i färskt, levande bakterier. "

Varje bakterie producerade en annan peptid, gör att teamet kan testa hundratals miljoner olika design. För att ta reda på om peptiderna fungerade, forskarna blandade MDM2 - fäst vid fluorescerande molekyler - med bakterierna. Cellerna som tändes producerade ett potentiellt användbart läkemedel.

Även om denna teknik är särskilt attraktiv för att hitta nya cancerläkemedel, lindade peptider undersöks för att hantera diabetes och hiv. Den största utmaningen är att få peptiderna till celler, vilket är ett problem som Thurbers team för närvarande driver.