Dödslocksvampen är mycket giftig. Dock, några av dess toxiner kan också läka:amanitiner är potentiella komponenter för antikroppsbaserade cancerbehandlingar. I journalen Angewandte Chemie , Tyska forskare har nu introducerat en ny syntetisk väg för α-amanitin. Deras metod verkar lämplig för produktion i större skala, äntligen göra tillräckligt med toxinet tillgängligt för vidare forskning.

Amanitiner hämmar enzymet RNA-polymeras II med hög selektivitet, vilket leder till celldöd. När de transporteras in i tumörceller av antikroppar, toxinet kunde bekämpa tumörer. Tills nyligen, dock, den enda källan till amanitiner var själva svamparna (Amanita phalloides), vilket begränsade möjligheterna till experiment.

För en tid sedan, en total syntes rapporterades för α-amanitin, den mest kraftfulla amanitin. Forskare som arbetar med Roderich D. Süssmuth vid Berlins tekniska universitet har nu introducerat en alternativ väg för en total syntes som sker helt i vätskefasen, ger möjlighet att producera olika strukturella varianter, och kan implementeras i större skala. "Vi bestämde oss för att använda en konvergent väg, vilket innebär att flera komponenter först syntetiseras oberoende av varandra och sedan slutligen sätts samman för att bilda målmolekylen, " förklarar Süssmuth. Byggstenarna är tre peptidfragment gjorda av fem, ett, och två aminosyror. Forskarna hänvisar till sin metod som en [5+1+2] syntes.

Amatoxiner är ringformade peptider gjorda av åtta aminosyror som har en ytterligare inre korsringbindning mellan aminosyrorna tryptofan och cystein, känd som tryptationin. Istället för att bilda den nödvändiga tioeterbindningen i slutet av deras syntes, forskarna gjorde en byggsten av fem aminosyror som redan innehåller tryptationin.

Nyckelsteget för bildandet av de andra två peptidfragmenten var utvecklingen av vägar för produktion av aminosyrorna 6-hydroxitryptofan (Htp) och (3R, 4R)-L-4, 5-dihydroxiisoleucin (Dhil) i multigrammängder - en stor utmaning. Ingen av dessa föreningar är proteinogen, vilket betyder att de inte är kodade i DNA. För denna syntes, de måste vara enantiomeriskt rena, med ett mycket specifikt rumsligt arrangemang av alla atomer i molekylen. Forskarna utvecklade en sjustegssyntes för produktion av Dhil - den kortaste syntetiska vägen till denna typ av aminosyra som hittills rapporterats. "Vi anser att våra nya syntetiska vägar för Dhil och Htp är industriellt användbara, " säger Süssmuth. "Vår α-amanitinsyntes är den första som utförs helt i flytande fas. Detta ger tillgång till större mängder α-amanitin för studier som en potentiell cancerbehandling. Dessutom, det kan vara startpunkten för framtida industriell produktion av läkemedel baserade på amanitin."