Forskare från Osaka University optimerar en komplicerad domino -reaktion i ett flödessystem via maskininlärning för att effektivt screena flera variabler, uppnå hög selektivitet och utbyte av en potentiellt biologiskt aktiv förening

Trots tekniska framsteg, tidig upptäckt och utveckling av läkemedel är fortfarande tidskrävande, svår och ineffektiv process med låga framgångar. Ett team från Osaka University har upptäckt en möjlig lösning för att övervinna låga produktionsutbyten i komplexa reaktionssekvenser, tillhandahålla en proof-of-concept-studie av det framgångsrika höga utbytet av ett potentiellt terapeutiskt medel.

I en studie som nyligen publicerades i Kemisk kommunikation , forskarna visar produktionen av ett potentiellt läkemedelsmedel som använder maskininlärning för att snabbt screena experimentella förhållanden för en komplex reaktionsserie. Detta optimeringssätt reducerade tiden avsevärt, material och kostnad som krävs för konventionella metoder.

För både akademiska och industriella forskare, ett viktigt steg i utvecklingen av kemiska reaktioner innebär att optimera experimentella förhållanden. Detta uppnås traditionellt genom att variera en parameter och hålla de andra konstanta - en betungande och kostsam process. En strategi för att snabbt identifiera optimala parametrar är maskininlärning, ett statistiskt verktyg som används på många områden, inklusive upptäckt av läkemedel.

"Under undersökningen av stegen i den organokatalyserade Rauhut – Currier och [3+2] annuleringssekvensen, först insåg vi att ett mikroblandningsflödessystem skulle undertrycka alla oönskade sidreaktioner och förbättra utbytet av det önskade biologiskt aktiva spirooxindolderivatet, säger senior författare till studien, Hiroaki Sasai. "Gaussprocessens regression (GPR) gjorde det möjligt för oss att snabbt screena olika parametrar och utforska de optimala flödesförhållandena för vårt system för att maximera produktutbytet."

Dessa spirooxindolmotiv, finns i många biologiskt aktiva molekyler och naturprodukter, har fått stort forskningsintresse som möjliga antivirala läkemedel. Som med andra droger, att göra spirooxindoler resulterar i blandningar som innehåller spegelbildvarianter av samma molekyl (enantiomerer) med olika kemiska egenskaper (t.ex. läkemedelsaktivitet kontra ingen aktivitet) - den knepiga delen är att maximera utbytet av den önskade varianten som visar läkemedelsaktivitet. En förenklad metod för att uppnå denna bedrift med spirooxindoler har för det mesta varit utom räckhåll fram till nu.

Trots komplexiteten, selektivitet och specificitet för den mycket effektiva reaktionssekvensen, forskarna etablerade reaktionen med hjälp av ett mikromixerflödessystem, om än med 49% avkastning. Med hjälp av de optimerade parametrarna från GPR, de erhöll sedan spirooxindolderivaten med tre sammanhängande kirala centra inom en minut med upp till 89% utbyte och 98% renhet av den önskade spegelbildsvarianten.

"Det är utmanande att förutsäga effekten av att ändra varje experimentell parameter när man utvecklar en ny reaktion utan en grundlig reaktionsoptimering, "förklarar huvudförfattaren Masaru Kondo." Men att kombinera verktyg som GPR med nya syntetiska metoder i flödessystem kan förenkla och effektivisera läkemedelsutvecklingsprocessen för andra komplicerade molekyler, minska kostnaderna, tid och materialavfall. "