Det har nyligen blivit uppenbart att interaktionerna mellan koppar och amyloid-β neurotoxiskt påverkar hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom. KAIST-forskare har rapporterat en ny strategi för att förändra neurotoxiciteten vid Alzheimers sjukdom genom att använda ett rationellt utformat kemiskt reagens.

Denna strategi, utvecklad av professor Mi Hee Lim från Institutionen för kemi, kan modifiera koordinationssfären för koppar bunden till amyloid-β, effektivt hämmar koppars bindning till amyloid-β och förändrar dess aggregering och toxicitet. Deras studie presenterades i PNAS förra månaden.

Forskarna utvecklade en liten molekyl som kan interagera direkt med koordinationssfären av koppar-amyloid-β-komplex följt av modifieringar via antingen kovalent konjugation, oxidation, eller båda under aeroba förhållanden. Forskargruppen använde helt enkelt koppar-dioxygenkemi för att designa ett kemiskt reagens.

Att svara på hur peptidmodifieringar av en liten molekyl uppstår är fortfarande mycket utmanande. Systemet innehåller övergångsmetaller och amyloidogena proteiner och är ganska heterogent, eftersom de ständigt ändras. Det är viktigt att noggrant kontrollera de flera variablerna såsom närvaron av dioxygen och typen av övergångsmetalljoner och amyloidogena proteiner för att identifiera de underliggande mekanismerna och målspecificiteten för det kemiska reagenset.

Forskargruppen använde olika biofysikaliska och biokemiska metoder för att bestämma mekanismerna för modifieringar av koordinationssfären för koppar-Aβ-komplex. Bland dem, peptidmodifieringar analyserades huvudsakligen med hjälp av elektrosprayjoniserings-masspektrometri.

Masspektrometri (MS) har använts för att verifiera sådana peptidmodifieringar genom att beräkna förändringen i exakt massa. Forskargruppen utförde också kollisionsinducerad dissociation (CID) av måljonen som upptäckts av MS för att fastställa vilken aminosyrarest som är specifikt modifierad. CID:n fragmenterar amidbindningen som ligger mellan aminosyraresterna. Denna fragmentariska analys tillåter oss att identifiera de specifika platserna för peptidmodifieringar.

Koppar- och amyloid-β-komplexen representerar ett patologiskt samband mellan metalljoner och amyloid-β vid Alzheimers sjukdom. Nya fynd tyder på att koppar och amyloid-β direkt kan bidra till neurodegeneration genom att producera toxiska amyloid-β-oligomerer och reaktiva syrearter.

Professor Lim sa, "Denna studie illustrerar det första experimentella beviset på att den 14:e histidinresten i koppar-amyloid-β-komplex kan modifieras specifikt genom antingen kovalent konjugering, oxidation, eller båda. Med tanke på de neurotoxiska konsekvenserna av interaktionerna mellan koppar och amyloid-β, sådana modifieringar vid koordinationssfären för koppar i amyloid-β kan effektivt förändra dess egenskaper och toxicitet."

"Denna tvärvetenskapliga studie med tonvikt på tillvägagångssätt, reaktivitet, and mechanisms ser fram emot att öppna ett nytt sätt att utveckla kandidater för anti-neurodegenerativa sjukdomar, ", tillade hon. National Research Foundation of Korea finansierade denna forskning.