CeMM -forskare har studerat hur lösta bärare (SLC), en stor familj av membrantransportproteiner, påverka aktiviteten och styrkan hos cytotoxiska läkemedel. Deras studie i Natur kemisk biologi avslöjar beroendet hos de flesta läkemedel som studerats på funktionen av minst en SLC. Dessa fynd kastar nytt ljus över transportörernas biologiska roller, och öppna en väg till utvecklingen av framtida precisionsterapier.

Solutbärare (SLC) representerar den största familjen transmembrantransportörer i det mänskliga genomet, med över 400 medlemmar fördelade på 65 familjer. De spelar en nyckelroll för att bestämma cellulär metabolism och kontrollera viktiga fysiologiska funktioner, inklusive näringsupptag, jontransport och avfallshantering. SLC är avgörande för att upprätthålla det stabila inre tillståndet i människokroppen (känd som homeostas), men förekomsten av genetisk variation (polymorfismer) i SLC är associerad med flera sjukdomar, inklusive gikt och diabetes, medan genmutationer är associerade med bokstavligen hundratals störningar, inklusive många metaboliska brister och föräldralösa sjukdomar.

Upplösta bärare har visat sig fungera som läkemedelsmål, samt utgör vägar för läkemedelsabsorption i specifika organ. Dock, trots decennier av studier, det saknas fortfarande systematiska undersökningar av transporter-läkemedelsförhållanden i mänskliga celler. Att avslöja hur specifika läkemedel kommer in i mänskliga celler och hur cellmetabolismen påverkar dem är nyckeln till att få en bättre förståelse för biverkningar och begränsningar av nuvarande läkemedel och på så sätt utveckla effektivare läkemedelsbehandlingar i framtiden.

Expanderar på en tidigare studie (Winter et al. Natur kemisk biologi , 10, sid 768-773, 2014), som avslöjade hur en enda löst bärare (SLC35F2) är nödvändig vid upptaget av den cytotoxiska föreningen YM-155, Giulio Superti-Furga och hans grupp vid CeMM har nu utfört en mer systematisk undersökning av löst bärares roll för att bestämma aktiviteten hos en stor och mångfaldig uppsättning cytotoxiska föreningar. Deras mål var hur SLC -transportörer skulle förlora eller påverka aktiviteten för ett visst läkemedel, och hur ofta.

I deras studie, CeMM-forskare byggde ett CRISPR/Cas9-fokuserat bibliotek specifikt riktat mot 394 lösta bärare och tillämpade det för att identifiera SLC:er som påverkar aktiviteten hos en panel med 60 kemiskt olika, mestadels kliniskt godkänd, cytotoxiska föreningar. De bestämde att cirka 80% av den screenade läkemedelssatsen visar ett beroende med minst en löst bärare. För att ytterligare validera dessa resultat, forskarna validerade individuellt en delmängd av SLC-läkemedelsinteraktioner och använde upptagningsanalyser och transkriptomiska metoder för att undersöka hur några av SLC:erna påverkade läkemedelsupptag och aktivitet. "Användningen av skräddarsydda, SLC-fokuserat bibliotek bidrog till att vi kunde screena ett stort antal föreningar, avslöjar hundratals SLC-läkemedelsföreningar och ger många nya insikter om SLC-biologi och läkemedelsmekanismer, säger Enrico Girardi, CeMM senior postdoktor och första författare till studien.

Denna studie är resultatet av ett tvärvetenskapligt samarbete med forskare från University of Vienna Pharmacoinformatics Research Group hos Gerhard Ecker samt gruppen av Stefan Kubicek vid CeMM. Det ger inte bara ett starkt validerat argument för att visa kravet på lösta bärare i mobilupptagning och läkemedelsaktivitet, men också en experimentellt validerad uppsättning SLC-läkemedelsföreningar för flera kliniskt relevanta föreningar. Beviset från CeMM -forskare öppnar en väg till ytterligare undersökningar av de genetiska determinanterna för läkemedelsaktivitet och särskilt upptag i mänskliga celler.

"Denna studie väcker starka tvivel om att den allmänt accepterade idén att de flesta läkemedel kan komma in i celler genom att helt enkelt diffundera genom membranet är korrekt och belyser det allt mer uppskattade behovet av att systematiskt studera de biologiska rollerna hos lösta bärare, "säger Giulio Superti-Furga, CeMM vetenskaplig chef och sista författare till studien. Genom att få ytterligare insikter om hur transportörerna påverkar upptaget och aktiviteten av läkemedel i tumörer och vävnader kan forskare förutsäga och motverka resistensmekanismer för att utforma de mest effektiva precisionsterapierna. Vidare, förstå sambandet mellan uttryck för SLC, cellulär/organismerisk metabolism och näring kommer sannolikt att tillåta öppnande av nya terapeutiska vägar i framtiden.