I jakten på nya läkemedel mot sjukdomar som cancer, ett team från Leiden har utvecklat ett nytt arbetsflöde. Detta tillvägagångssätt kombinerar artificiell intelligens (AI) med molekylär modellering och är lämplig för att hitta okända och innovativa läkemedelsstrukturer, bevisade forskarna.

Anti-cancer mål

Med sin nya metod, forskarna vid Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR) och Leiden Institute of Advanced Computer Science (LIACS) kunde hitta fem substanser med en hämmande effekt på en specifik typ av kinas. Kinaser är enzymer som slår på eller av andra proteiner och spelar en viktig roll i utvecklingen av cancer. I deras publicering i Journal of Chemical Information and Modeling , teamet tittade på så kallad polyfarmakologi-läkemedelsutveckling där det finns flera mål i kroppen (se ruta nedan).

Utmaningen

Det började i december 2017 med en utmaning, säger första författare och doktorand. kandidat Lindsey Burggraaff. "En ideell organisation ledd av amerikanska universitet och flera läkemedelsföretag organiserar regelbundet utmaningar, inklusive denna Multi-targeting Drug DREAM Challenge." Deltagarna fick instruktioner att hitta molekyler som binder till flera kinaser. "Det har redan hittats substanser som är aktiva på flera kinaser, men alla ser väldigt lika ut, ", säger Burggraaff. "Det är därför vi ville hitta nya och originella hits. Dessa träffar tjänar sedan som utgångspunkt för ytterligare läkemedelsforskning, som en mall som du kan optimera."

En ny strategi

Eftersom teamet ville hitta nya och originella molekyler på en begränsad tid, de var också tvungna att komma med en ny strategi. Burggraaff:"I allmänhet, människor väljer antingen maskininlärning eller beräkningskemi i sitt sökande efter läkemedel. Vi hävdar nu att när det gäller polyfarmakologi är det bäst att kombinera de två, speciellt om du vill hitta nya strukturer på kort tid."

Träning av datorn

Detta fungerar på följande sätt:Burggraaff och hennes avdelning gav LIACS-forskarna ett övningsset, som innehöll kända molekyler och deras egenskaper. Med hjälp av maskininlärning, datavetarna kunde träna sin datormodell på ett sådant sätt att den bara extraherade de aktiva molekylerna från uppsättningen. För utmaningen, de tillämpade sedan samma modell på en databas med mer än tio miljoner ämnen. "Detta resulterade i en kvarts miljon potentiellt aktiva molekyler. Ett effektivt första filter, "säger doktoranden.

Nyckel och lås

Sedan började LACDR:s farmakologer arbeta med strukturbaserad forskning. "Detta involverar simulering av strukturen för ditt mål på datorn, I detta fall, kinasenzymer, " säger Burggraaff. "Datorn beräknar om molekylen som testas passar in i målet, som en nyckel i ett lås. Denna metod är mycket mer detaljerad än maskininlärning men tar också mycket mer tid. Det är därför kombinationen fungerar så bra."

I sista hand, deras ansträngningar gav fem molekyler som visade aktivitet i laboratorietester. "Bevis på att vårt nya sätt att arbeta kan vara användbart. Förresten, det är inte begränsat till kinasforskning, det kan också tillämpas allmänt på andra mål."

Samarbetet med LIACS stimulerade etableringen av Center for Computational Life Sciences (CCLS) – ett kluster av ett fyrtiotal forskare, inklusive forskare från Institute of Biology Leiden (IBL), det matematiska institutet (MI), Leiden Institute of Chemistry (LIC) och Leiden University Medical Center (LUMC). "Vi pratar regelbundet med forskarna från datavetenskapsavdelningen, så det var hur samarbetet för detta dokument började, " säger Burggraaff. Hon kallar det ett framgångsrikt samarbete. "Vi hade bara tre månader på oss för den här utmaningen, och mycket arbete att göra. Så vi har verkligen pressat varandra, " säger Burggraaff.

"CCLS är ett framgångsrikt exempel på hur de olika klassiska disciplinerna växer sig närmare varandra i framkanten av datavetenskap, säger Gerard van Westen, sista författare. "Med SAILS-programmet, vi kombinerar på samma sätt expertis från alla fakulteter inom området AI, men då på hela universitetets nivå. Du kan se att det finns liknande utmaningar inom väldigt olika områden som vi kan lösa tillsammans." Burggraaff och Van Westen förväntar sig att projekt som detta, där olika forskares expertis används för ett konkret syfte, kommer att leda till nya insikter och innovativa läkemedel.