Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom är båda exempel på amyloidsjukdomar, där felaktigt fungerande proteiner ackumuleras för att bilda fibriller och större aggregat som kallas amyloidplack. I journalen Biofysisk kemi forskare vid University of Leeds, STORBRITANNIEN, granska framstegen i metoder för att studera avgörande men flyktiga intermediärer i bildandet av dessa fibriller.

Amyloida plack ansamlas i utrymmet utanför och mellan hjärncellerna vid degenerativa hjärnsjukdomar. Nya bevis tyder på att plack också kan förekomma inuti celler. Även om det är mest känt för sambandet med degenerativa sjukdomar i hjärnan, amyloid är också inblandad i sjukdomar i andra organ, inklusive skador på bukspottkörteln vid typ 2-diabetes och lederna vid dialysrelaterad amyloidos.

Potenta föregångare

De skadliga formerna av amyloid tros härröra från normala proteiner som blir felveckade på ett sätt som gör att de kan aggregera till de ihållande fibrillerna och plack. Fibrillerna samlas från mindre kluster av protein som kallas oligomerer, men dessa existerar bara kort innan de sammanställs ytterligare, gör dem svåra att studera.

"Dessa flyktiga oligomerintermediärer anses vara viktiga bidragsgivare till uppkomsten av amyloidsjukdom, " säger Sheena Radford från Leeds Universitys Astbury Center for Structural Molecular Biology, en motsvarande författare till recensionen. Forskare är därför angelägna om att hitta sätt att studera oligomererna.

Recensionen skrevs för en specialutgåva av biofysisk kemi för att fira professor Sir Christopher Dobsons liv, en stor pionjär inom amyloidområdet som dog 2019. "Chris var min postdoktorala mentor, " säger Radford, "så jag och mina medförfattare var glada över att kunna bidra till specialnumret."

Metoder och insikter dyker upp

En utmaning för att förstå oligomererna är att identifiera dem inom komplexa molekylära blandningar. Författarna går igenom flera huvudmetoder. Till exempel, kärnmagnetisk resonansspektroskopi detekterar molekylerna med hjälp av radiovågssignaler som de kan absorbera när de placeras i ett starkt magnetfält. Fluorescensspektroskopi avslöjar fluorescerande färgämnen som selektivt kan fästas på enskilda molekyler av intresse. Andra mycket specialiserade procedurer kan på liknande sätt detektera närvaron av enstaka molekyler.

I en andra stor strategi, en mängd olika kemiska och biologiska ingrepp kan användas för att uppmuntra specifika oligomerer att bildas i ovanligt stora mängder, möjliggör rening av prover för detaljerade studier. De metoder som nämns här är nyckelexempel på det breda utbudet av tekniker som alltmer öppnar upp världen av amyloidbildande oligomerer för forskarnas granskning.

Översiktsartikeln fokuserar till stor del på metoderna för att genomföra denna granskning, snarare än resultaten de avslöjar. I allmänhet, dock, författarna betonar att betydande insikter om både de exakta strukturerna och de biologiska funktionerna och toxiska effekterna av oligomererna håller på att växa fram. "Vi hoppas att teknikerna vi granskar kommer att förbättra grundläggande förståelse för proteinaggregation för att öppna vägen för bättre utformade terapier för amyloidsjukdom, säger Andrew Wilson, den andra motsvarande författaren, betonar det slutliga kliniska målet.

Radford påpekar att även om den mest framträdande amyloidsjukdomen, Alzheimers, klassificerades först för mer än ett sekel sedan, tekniker för att studera amyloid i atomär detalj har bara dykt upp under de senaste fem åren eller så. Den relativt unga forskningssatsningen som utnyttjar teknikerna som granskas i denna artikel kan förväntas ge många fler viktiga insikter snart.