Ett internationellt team av forskare ledd av ESRF, den europeiska synkrotronen, har hittat hur ECSIT-proteinet dikterar beteendet hos proteiner kopplat till energiaktiviteten i mitokondrier, som till stor del påverkas vid Alzheimers sjukdom. Deras resultat publiceras idag i Angewandte Chemie .

Ursprunget till den vanligaste formen av Alzheimers sjukdom, som står för 95 % av fallen, är fortfarande inte klart trots årtionden av vetenskapliga studier. "Innan du förstår patologin, vi måste förstå biologin, " förklarar Montse Soler López, en forskare som leder forskning om Alzheimers sjukdom vid ESRF. "Det enda vi är säkra på är att den vanligaste formen av Alzheimers är kopplad till åldrande, " hävdar hon.

Så forskare har fokuserat på delar av kroppen som försämras dramatiskt med åldern. Neuroner, till exempel, är långlivade celler, vilket betyder att de inte förnyar sig som andra celler gör. Neuroner lagrar mitokondrier, som är så kallade "cellens kraftverk" på grund av deras aktiva roll som genererar energi i kroppen. Med tid, mitokondrier lider av oxidativ stress och detta leder till att de inte fungerar. Det har nyligen upptäckts att personer med Alzheimers kan ha en ansamling av amyloider inuti mitokondrier (tidigare trodde man att amyloider bara fanns utanför nervcellerna). Montse Soler López försöker ta reda på om det finns ett samband mellan mitokondriell dysfunktion, förekomst av amyloider och tidiga sjukdomssymtom. "Vi tror att felfunktion i mitokondrierna kan ske 20 år innan personen visar symtom på sjukdomen."

Teamet vid ESRF gick samman med forskare vid Institut de Biologie Structurale (CNRS, CEA, Université Grenoble Alpes), Grenoble Institut des Neurosciences och European Molecular Biology Laboratory (EMBL) för att studera proteinerna som är involverade i andningskomplexet som tillåter mitokondrier att generera energi. Sättet mitokondrier fungerar på är följande:"hjälparkomplex" skapar andningskomplex, som sedan skapar energi i form av ATP. Soler López och hennes team fokuserade på ett protein som heter ECSIT, som är nyckeln i immunsystemet och verkar "socialisera" eller interagera med många proteiner.

Med hjälp av ESRF kryoelektronmikroskop och Small Angle X-ray Scattering vid ESRF:s strållinje BM29, forskarna lyckades dechiffrera ECSIT:s roll i mitokondriell aktivitet. "Vi har funnit att ECSIT spelar en stor roll i sammansättningen av "hjälpar"-komplexet, som kommer att montera andningskomplexet 1, det största komplexet i andningskedjan i mitokondrierna. I "hjälparkomplexet" finns flera proteiner, och vi har upptäckt att ECSIT reglerar proteinernas funktion så att de gör det jobb de måste göra, " förklarar Soler López.

Ett av dessa proteiner är ACAD9. Detta är ett protein som kan arbeta för att oxidera fettsyror eller för att sätta ihop andningskomplexet. Soler López och hennes kollegor fann att ECSIT stänger av den oxiderande funktionen så att proteinet kan fokusera på att sätta ihop andningskomplexet. "Om ECSIT inte vidtog åtgärder, det skulle bli en röra, med proteiner som gör flera saker samtidigt, så ECSIT är faktiskt avgörande i hela andningskomplexet och därför, i mitokondriell aktivitet, " tillägger hon.

De fann också att ECSIT är mycket känsligt för närvaro av amyloider. "Vi tror att när amyloiderna börjar dyka upp i mitokondrierna, ECSIT går i överväxel, trycker på andningsmekanismen för att skydda mitokondrierna från den skadliga invasionen. Om mekanismen inte är väl kontrollerad kan den bli destruktiv och sluta förstöra neuronen. Men vi undersöker fortfarande detta, det är nästa steg i vår forskning, avslutar Soler López.