Enzymet kolinacetyltransferas (ChAT) katalyserar syntesen av signalsubstansen acetylkolin och kan vara en målmolekyl för läkemedel. Ett svenskt forskargrupp har nu fastställt mekanismen genom vilken arylvinylpyridinium (AVP), en känd klass av ChAT -hämmare, funktioner. Som de rapporterar i tidningen Angewandte Chemie , ChAT tillverkar själva agenten genom att fästa koenzym A (CoA) till AVP.

Acetylkolin överför nervimpulser i synapser, bland annat. Ändringar i mängden eller aktiviteten för ChAT, som producerar acetylkolin från kolin och acetylkoenzym A (AcCoA), har observerats vid en mängd olika sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom, schizofreni, medfödd störning av signalledning mellan nerver och muskler, och kroniska virusinfektioner. Dessutom, hämning av ChAT kan fungera som en effektiv behandling för förgiftning av organofosfatneurotoxiner.

Hittills, lämpliga ChAT -hämmare har inte varit tillgängliga. Arylvinylpyridiniumföreningar (AVP) var bra hämmare in vitro, men deras farmakologiska profil visade sig vara inkonsekvent. Ett team vid Försvarsforskningsbyrån och Umeå universitet (Sverige) under ledning av Fredrik Ekström har nu kunnat klargöra inhiberingsmekanismen för AVP:er och ge insikter som kan användas som grund för att utveckla ChAT -hämmare med bättre effektivitet och bioaktivitet.

Forskarna kunde visa att de faktiska bioaktiva medlen inte är AVP:erna själva, men adduktet de bildar med CoA. Anslutning av dessa två komponenter utförs av ChAT själv. Enzymet bygger sin egen inhibitor med utgångspunkt från en exogen prekursor (AVP) och ett endogent samsubstrat (CoA). Reaktionen är en ovanlig hydrotiolering, som bildar en bindning mellan tiolgruppen i CoA och vinylgruppen i AVP.

De bindande och katalytiska domänerna i ChAT bildar en smal "tunnel" som passerar över enzymet. Röntgenkristallografiska studier av humant ChAT i närvaro av CoA och AVP visade att den hämmande addukten är inbäddad djupt i denna tunnel. Interaktioner med hydrofoba fickor nära kolinbindningsstället har signifikanta effekter på styrkan hos ChAT -hämmare.

Forskarna hoppas att deras upptäckter kommer att möjliggöra utvecklingen av nya ChAT-hämmare med förbättrad styrka och varaktighet av aktivitet.