När forskarvärlden fortsätter att forska om det nya coronaviruset, experter utvecklar nya läkemedel och återanvänder befintliga i hopp om att identifiera lovande kandidater för behandling av symtom på covid-19.

Forskare kan analysera den molekylära dynamiken hos läkemedelsmolekyler för att bättre förstå deras interaktioner med målproteiner i mänskliga celler och deras potential för att behandla vissa sjukdomar. Många studier undersöker läkemedelsmolekyler i deras torra, pulverform, men mindre är känt om hur sådana molekyler beter sig i en hydratiserad miljö, vilket är karakteristiskt för mänskliga celler.

Använda neutronexperiment och datorsimuleringar, ett team av forskare från Department of Energys (DOE) Oak Ridge National Laboratory (ORNL) grävde i hur vissa av dessa läkemedel beter sig i molekylär skala när de utsätts för vatten. Forskarna utförde denna forskning med neutronspridningsinstrument vid ORNL Spallation Neutron Source (SNS).

De fann att vissa delar av molekylerna kunde röra sig lättare när de väl hydratiserades. Denna faktor kan påverka hur effektivt ett läkemedel antar former förknippade med olika biologiska funktioner, såsom bindning till ett målprotein och inhibering av viral aktivitet. Resultaten av detta projekt, nu publicerad i ACS Omega och den Journal of Physical Chemistry Letters , skulle kunna hjälpa experter att förstå mekanismerna genom vilka läkemedelsmolekyler har potential att mildra effekterna av virusinfektion.

"Människroppen består av cirka 60 procent vatten. När droger finns i våra kroppar och interagerar med vattenmolekyler, de kommer inte att röra sig på samma sätt som när de är i ett kristallint tillstånd, sa Matthew Stone, en ORNL-instrumentforskare involverad i studien. "Att ha en grundläggande förståelse för hur läkemedlen kan verka i människokroppar kan hjälpa forskare att avgöra vilka molekyler som är effektiva mot viruset."

Studien analyserade tre molekyler:remdesivir, ett antiviralt läkemedel utvecklat för att behandla ebolavirussjukdomen; dexametason, en steroid som vanligtvis används för autoimmuna och inflammationssjukdomar; och hydroxiklorokin, ett immunsuppressivt läkemedel skapat för att förebygga och behandla malaria. Teamets tidiga arbete fokuserade på hydroxiklorokin, när det undersöktes som en covid-19-behandling, men eftersom nya kandidater identifierades av det medicinska samfundet, projektet gick över till att studera remdesivir och dexametason.

Teamet undersökte specifikt läkemedelsmolekylernas metylgrupper, vilka är funktionella grupper som består av en central kolatom och tre förgrenade väteatomer. Metylgrupper ingår ofta i läkemedelsmolekyler eftersom de avsevärt kan förbättra läkemedelsstyrkan, ett fenomen som kallas den magiska metyleffekten. Vissa forskare tror att denna förbättring sker eftersom metylgrupper kan påverka hur läkemedel binder till målproteiner, lösas upp i vätskor, och bryts ner av enzymer.

Med hjälp av BASIS, SYN, SEQUOIA, och CNCS-spektrometrar vid SNS, forskarna mätte metylgruppsdynamiken i torra och olika hydrerade läkemedelsprover. Varje instrument ger en unik bild av hur molekyler vibrerar eller ändrar form och hur mycket energi dessa rörelser kräver. Genom att kombinera dessa olika datauppsättningar kunde teamet bygga en heltäckande bild av hur dessa läkemedelsmolekyler beter sig.

"Med hjälp av spektroskopi, vi kan titta på hur atomer rör sig i ett material. Med denna teknik, vi försöker hjälpa till att bygga upp ett bibliotek över hur dessa läkemedelsmolekyler fungerar på atomär skala, " sa ORNL-instrumentforskaren och studiemedförfattaren Timmy Ramirez-Cuesta.

Neutroner är unikt lämpade för denna forskning eftersom de interagerar starkt med lätta element som väte, som är rikligt med läkemedelsmolekyler, och deras energinivåer kan likna energierna hos rörliga atomer. Likheten gör att neutroner kan upptäcka energin som är förknippad med subtila atomvibrationer och rotationer med en hög grad av noggrannhet. "SNS är extremt användbar eftersom anläggningens instrument har unika specialiseringar som täcker olika energiområden, sa Stone.

Forskarna förlitade sig sedan på datormodellering för att koppla vissa molekylära rörelser till specifika energitoppar i deras data, som att identifiera olika musikinstrument när man lyssnar på en låt.

"När du mäter energinivåerna för molekylära rörelser, till en början vet du inte exakt vilka specifika rörelser som orsakar energitoppar. Dock, vi kan simulera molekylära rörelser i en modell och beräkna energin som krävs för att vissa rörelser ska ske, " sa Yongqiang Cheng, en ORNL-instrumentforskare involverad i denna forskning. "Genom att anpassa simulerade energitoppar med uppmätta energitoppar, du kan bättre förstå hur en molekyl rör sig."

Resultaten visade att exponering av läkemedlen för vatten gör att molekylerna blir mer oordnade, liknande hur en sockerbit börjar lösas upp när den är blöt. Forskarna fann att när läkemedelsmolekylerna blev mer oordnade till följd av hydrering, metylgrupperna krävde betydligt mindre energi för att rotera.

"Att introducera drogproverna i vatten fick ofta materialet att bli mer oordnat i vår studie, och i detta oordnade tillstånd, metylgrupperna kunde röra sig lättare mellan konfigurationer, " sa ORNL-instrumentforskaren Alexander Kolesnikov och studiemedförfattare.

Resultaten tyder på att analys av läkemedelskandidater i ett hydreringsinducerat stört tillstånd kan ge mer insikt i läkemedelsmolekylernas dynamik i människokroppar.

"Många forskare studerar den kristallina strukturen hos olika läkemedel för att bättre förstå hur de fungerar, men vi hittade, i verkligheten, dessa molekyler kan bete sig helt olika, sade Eugene Mamontov, en ORNL-instrumentforskare och motsvarande författare till de publicerade studierna.

Självklart, metylgruppen är bara en del av dessa läkemedelsmolekyler, och mer forskning behövs för att bättre förstå hur dessa läkemedel kan verka i mänskliga celler. Dessutom, för att få ytterligare insikt om dessa läkemedels styrka, forskare måste också studera hur deras molekylära rörelser förändras när de interagerar med målproteiner.

Forskargruppens nästa steg inkluderar att undersöka andra terapeutiska kandidater som har visat potential som COVID-19-behandlingar.

"Detta är ett projekt som ständigt utvecklas, men vårt övergripande mål är att använda den starka spektroskopiexpertisen vid ORNL för att hjälpa forskare att lära sig mer om dessa läkemedelsmolekyler och komma ett steg närmare att hitta effektiva lösningar för att behandla denna sjukdom, " sa Cheng.