Forskare från Erler Group vid Biotech Research &Innovation Center (BRIC) i Köpenhamn har upptäckt att styvheten hos en tunn membranstruktur som omfattar celler och fodrar alla kärl reglerar hur lätt cancerceller kan bryta vävnader för att spridas genom kroppen, och är således en nyckelfaktor för cancerpatienters överlevnad. Resultaten publiceras i Naturmaterial i dag.

Forskarna analyserade celler, musmodeller, och humana patientprover med biokemiska, matematisk, och biofysiska metoder. De identifierade ett protein som finns i den nätliknande membranstrukturen (basalmembranet) associerat med tumör- och kärlmjukhet, och god överlevnad för cancerpatienter. Forskarna testade om att ta bort detta protein från basalmembranet skulle öka spridningen av cancer, vilket det gjorde, och om tillgången på detta protein skulle minska cancerspridningen, vilket den gjorde. De fortsatte med att visa att nivåerna av detta protein (netrin-4) som redan finns i basalmembranet hos organ kan avgöra cancerspridning redan innan cancer utvecklas, i flera cancertyper.

"Det här är oerhört spännande fynd som öppnar för möjligheten att förutsäga vilka organ en persons cancer med största sannolikhet sprider sig till innan de ens har cancer. Denna information har därför potential att vägleda och förbättra cancerpatienters behandling och vård, sa professor Janine Erler, senior forskare på tidningen.

I deras studie, forskarna kunde för första gången visa hur basalmembransammansättningen påverkar dess mekaniska egenskaper och därigenom påverka cancercellstransmigration över denna proteingräns inom det intercellulära utrymmet. De identifierade det utsöndrade proteinet netrin-4 för att öppna noder inuti basalmembrannätverket, som samtidigt mjukar upp basalmembranet och ökar dess maskstorlek (por). Detta oväntade fynd belyser att cancercellers rörelse dominerande kontrolleras av basalmembranets styvhet och porstorleken spelar en undersida. Således, ju mer netrin-4 inuti basalmembranet av den primära tumören eller inuti blodkärlen i organ som är benägna att metastasera, desto mindre metastaser, påverkar patientens överlevnad. Dessutom, de visar för första gången att de mekaniska egenskaperna hos basalmembranet oberoende av cancerrelaterade modifieringar är en avgörande faktor för cancerpatienters överlevnad.

"Vi var otroligt glada över att hitta en mekanistisk förklaring till våra observationer där den teoretiska modelleringen nära matchade våra experimentella data. Vi kunde visa att ju fler netrin-4-molekyler som finns, ju mjukare basalmembranet är och desto svårare för en cell att passera detta membran och därigenom hålla cellerna inneslutna i ett område. Vi undersöker för närvarande den terapeutiska och diagnostiska potentialen hos våra fynd. Vår studie är ett resultat av ett enormt samarbete från forskare i Danmark, Sverige, Tyskland, Storbrittanien, och Belgien, spänner över många discipliner, som har varit nyckeln till att få de spännande resultaten, " tillade Dr. Raphael Reuten, huvudforskare i studien.

Historiskt sett, det har varit mycket fokus på styvheten i den extracellulära matrisen som ligger utanför cellerna och påverkan på cancerprogression. Dock, det har inte gjorts studier som undersöker inverkan av basalmembranstyvhet. Dessutom, att studera inverkan av basalmembranets mekaniska egenskaper på cellinvasion och cancermetastaser har hittills inte varit möjligt. De mekanistiska insikterna om netrin-4-aktivitet inuti basalmembran har gjort det möjligt för forskarna att överbrygga denna kunskapsgap och presentera nya möjligheter att studera basalmembranets styvhet i ett brett spektrum av biologiska processer.