Muskler är det största organet hos människor, står för 40 % av kroppsmassan, och det spelar en viktig roll för att upprätthålla livet. Muskelvävnad är känd för sin unika förmåga till spontan regenerering. Dock, vid allvarliga skador såsom de som ådragits vid bilolyckor eller tumörresektion som resulterar i en volymetrisk muskelförlust (VML), muskelns förmåga att återhämta sig är kraftigt försämrad. För närvarande, VML-behandlingar omfattar kirurgiska ingrepp med autologa muskelflikar eller transplantat åtföljda av sjukgymnastik. Dock, kirurgiska ingrepp leder ofta till nedsatt muskelfunktion, och i vissa fall resultera i ett fullständigt transplantatfel. Således, det finns en efterfrågan på ytterligare terapeutiska alternativ för att förbättra återhämtningen av muskelförluster.

En lovande strategi för att förbättra den skadade muskelns funktionella kapacitet är att inducera de novo regenerering av skelettmuskulaturen via integrering av transplanterade celler. Olika typer av celler, inklusive satellitceller (muskelstamceller), myoblaster, och mesenkymala stamceller, har använts för att behandla muskelförlust. Dock, invasiva muskelbiopsier, dålig celltillgänglighet, och begränsat långsiktigt underhåll hindrar klinisk översättning, där miljoner till miljarder mogna celler kan behövas för att ge terapeutiska fördelar.

En annan viktig fråga är att kontrollera den tredimensionella mikromiljön på skadeplatsen för att säkerställa att de transplanterade cellerna på rätt sätt differentierar sig till muskelvävnader med önskvärda strukturer. En mängd olika naturliga och syntetiska biomaterial har använts för att förbättra överlevnaden och mognaden av transplanterade celler samtidigt som värdceller rekryteras för muskelregenerering. Dock, det finns olösta, långvariga dilemman i utvecklingen av vävnadsställningar. Naturliga byggnadsställningar uppvisar hög celligenkänning och cellbindningsaffinitet, men misslyckas ofta med att ge mekanisk robusthet i stora lesioner eller belastningsbärande vävnader som kräver långvarigt mekaniskt stöd. I kontrast, syntetiska ställningar ger ett exakt konstruerat alternativ med inställbara mekaniska och fysiska egenskaper, såväl som skräddarsydda strukturer och biokemiska sammansättningar, men hämmas ofta av bristande cellrekrytering och dålig integration med värdvävnad.

För att övervinna dessa utmaningar, ett forskarlag vid Center for Nanomedicine inom Institute for Basic Science (IBS) i Seoul, Sydkorea, Yonsei University, och Massachusetts Institute of Technology (MIT) utarbetade ett nytt protokoll för konstgjord muskelregenerering. Teamet uppnådde effektiv behandling av VML i en musmodell genom att använda direkt cellomprogrammeringsteknologi i kombination med en naturlig-syntetisk hybridställning.

Direkt cellomprogrammering, även kallad direktkonvertering, är en effektiv strategi som ger effektiv cellterapi eftersom den möjliggör snabb generering av patientspecifika målceller med hjälp av autologa celler från vävnadsbiopsi. Fibroblaster är de celler som vanligtvis finns i bindväven, och de är mycket involverade i sårläkning. Eftersom fibroblasterna inte är terminalt differentierade celler, det är möjligt att omvandla dem till inducerade myogena progenitorceller (iMPC) med hjälp av flera olika transkriptionsfaktorer. Häri, denna strategi användes för att tillhandahålla iMPC för muskelvävnadsteknik.

För att ge strukturellt stöd till de prolifererande muskelcellerna, polykaprolakton (PCL), valdes som material för tillverkning av en porös ställning på grund av dess höga biokompatibilitet. Även om saltlakning är en mycket använd metod för att skapa porösa material, det är mestadels begränsat till att producera slutna porösa strukturer. För att övervinna denna begränsning, forskarna utökade den konventionella saltlakningsmetoden med termisk dragning för att tillverka skräddarsydda PCL-fiberställningar. Denna teknik underlättade högkapacitetstillverkning av porösa fibrer med kontrollerad styvhet, porositet, och dimensioner som möjliggör exakt anpassning av ställningarna till skadeställena.

Dock, de syntetiska PCL-fiberställningarna ensamma ger inte optimala biokemiska och lokala mekaniska signaler som efterliknar muskelspecifik mikromiljö. Därför fullbordades konstruktionen av en hybridställning genom inkorporering av decellulariserad muskel extracellulär matris (MEM) hydrogel i PCL-strukturen. För närvarande, MEM är ett av de mest använda naturliga biomaterialen för behandling av VML i klinisk praxis. Således, forskarna tror att hybridställningar konstruerade med MEM har en enorm potential i kliniska tillämpningar.

De resulterande biokonstruerade muskelfiberkonstruktionerna visade mekanisk styvhet liknande muskelvävnad och uppvisade förbättrad muskeldifferentiering och förlängd muskelinriktning in vitro. Vidare, implantation of bioengineered muscle constructs in the VML mouse model not only promoted muscle regeneration with increased innervation and angiogenesis but also facilitated the functional recovery of damaged muscles. The research team notes:"The hybrid muscle construct might have guided the responses of exogenously added reprogrammed muscle cells and infiltrating host cell populations to enhance functional muscle regeneration by orchestrating differentiation, paracrine effect, and constructive tissue remodeling."

Prof. Cho Seung-Woo from the IBS Center for Nanomedicine and Yonsei University College of Life Science and Biotechnology who led this study notes, "Further studies are required to elucidate the mechanisms of muscle regeneration by our hybrid constructs and to empower the clinical translation of cell-instructive delivery platforms."