Mer än bara ett tecken på sjukdom, slem är en kritisk del av vår kropps försvar mot sjukdomar. Varje dag, våra kroppar producerar mer än en liter av det hala ämnet, som täcker en yta på mer än 400 kvadratmeter för att fånga och avväpna mikrobiella inkräktare.

Slem tillverkas av muciner - proteiner som är dekorerade med sockermolekyler. Många forskare försöker skapa syntetiska versioner av muciner i hopp om att replikera deras fördelaktiga egenskaper. I en ny studie, forskare från MIT har nu genererat syntetiska muciner med en polymerryggrad som mer exakt efterliknar strukturen och funktionen hos naturligt förekommande muciner. Teamet visade också att dessa syntetiska muciner effektivt kunde neutralisera det bakteriella toxinet som orsakar kolera.

Fynden kan ge forskare en bättre uppfattning om vilka egenskaper hos muciner som bidrar till olika funktioner, särskilt deras antimikrobiella funktioner, säger Laura Kiessling, Novartis professor i kemi vid MIT. Att replikera dessa funktioner i syntetiska muciner kan så småningom leda till nya sätt att behandla eller förebygga infektionssjukdomar, och sådana material kan vara mindre benägna att leda till den typ av resistens som uppstår med antibiotika, hon säger.

"Vi skulle verkligen vilja förstå vilka egenskaper hos muciner som är viktiga för deras aktiviteter, och härma dessa egenskaper så att du kan blockera virulensvägar i mikrober, säger Kiessling, som är seniorförfattare till den nya studien.

Kiesslings labb arbetade med detta projekt med Katharina Ribbeck, Mark Hyman, Jr. Karriärutveckling Professor i biologisk teknik, och Richard Schrock, F.G. Keyes professor emeritus i kemi, som också är författare till tidningen. Tidningens huvudförfattare, som visas idag i ACS Central Science , är tidigare MIT doktorand Austin Kruger och MIT postdoc Spencer Brucks.

Inspirerad av slem

Kiessling och Ribbeck gick samman för att försöka skapa sleminspirerade material 2018, med finansiering från professor Amar G. Bose Research Grant. De primära byggstenarna i slem är muciner - långa, flaskborstliknande proteiner med många sockermolekyler som kallas glykaner fästa. Ribbeck har upptäckt att dessa muciner stör många nyckelfunktioner hos infektiösa bakterier, inklusive deras förmåga att utsöndra toxiner, kommunicera med varandra, och fäster på cellulära ytor.

Dessa egenskaper har fått många forskare att försöka skapa konstgjorda versioner som kan hjälpa till att förebygga eller behandla bakterieinfektioner. Dock, muciner är så stora att det har varit svårt att replikera deras struktur exakt. Varje mucinpolymer har en lång ryggrad som består av tusentals aminosyror, och många olika glykaner kan fästas på dessa ryggrader.

I den nya studien, forskarna bestämde sig för att fokusera på polymerens ryggrad. För att försöka replikera dess struktur, de använde en reaktion som kallas ringöppningsmetatespolymerisation. Under denna typ av reaktion, en kolinnehållande ring öppnas för att bilda en linjär molekyl som innehåller en kol-kol dubbelbindning. Dessa molekyler kan sedan sammanfogas för att bilda långa polymerer.

Under 2005, Schrock fick Nobelpriset i kemi för sitt arbete med att utveckla katalysatorer som kan driva den här typen av reaktioner. Senare, han utvecklade en katalysator som kunde ge specifikt "cis"-konfigurationen av produkterna. Varje kolatom i dubbelbindningen har vanligtvis en annan kemisk grupp kopplad till sig, och i cis-konfigurationen, båda dessa grupper är på samma sida av dubbelbindningen. I "trans"-konfigurationen, grupperna är på motsatta sidor.

För att skapa sina polymerer, forskarna använde Schrocks katalysator, som är baserad på volfram, för att bilda cis-versioner av mucinmimetiska polymerer. De jämförde dessa polymerer med de som produceras av en annan, ruteniumbaserad katalysator, som skapar transversioner. De fann att cis-versionerna var mycket mer lika naturliga muciner - det vill säga, de bildades mycket långsträckta, vattenlösliga polymerer. I kontrast, transpolymererna bildade kulor som klumpade ihop sig istället för att sträcka ut sig.

Efterliknar muciner

Forskarna testade sedan de syntetiska mucinernas förmåga att efterlikna funktionerna hos naturliga muciner. När de utsätts för toxinet som produceras av Vibrio cholerae, de långsträckta cis-polymererna var mycket bättre i stånd att fånga upp toxinet än transpolymererna, fann forskarna. Faktiskt, de syntetiska cis-mucinmimikerna var till och med effektivare än naturligt förekommande muciner.

Forskarna fann också att deras långsträckta polymerer var mycket mer lösliga i vatten än transpolymererna, vilket kan göra dem användbara för applikationer som ögondroppar eller hudfuktighetskrämer.

Nu när de kan skapa syntetiska muciner som effektivt efterliknar den äkta varan, forskarna planerar att studera hur mucins funktioner förändras när olika glykaner fästs på ryggraden. Genom att ändra sammansättningen av glykanerna, de hoppas kunna utveckla syntetiska muciner som kan dämpa virulensvägar hos en mängd olika mikrober.

"Vi funderar på sätt att ännu bättre efterlikna muciner, men den här studien är ett viktigt steg för att förstå vad som är relevant, " säger Kiessling.