Ett konsortium av forskare från Ryssland, Vitryssland, Japan, Tyskland och Frankrike ledda av en Skoltech-forskare har avslöjat hur Mycobacterium tuberculosis överlever under järnbristtillstånd genom att använda rubredoxin B, ett protein från en rubredoxinfamilj som spelar en viktig roll i anpassningen till förändrade miljöförhållanden. Den nya studien är en del av ett försök att studera rollen av M. tuberculosis enzymer i utvecklingen av resistens mot det mänskliga immunsystemet och medicinering. Uppsatsen publicerades i tidskriften Bioorganisk kemi .

Enligt Världshälsoorganisationen, varje år insjuknar 10 miljoner människor i tuberkulos och cirka 1,5 miljoner dör av det, vilket gör den till världens främsta smittsamma mördare. Bakterien som orsakar TB, Mycobacterium tuberculosis, är ökänd för sin förmåga att överleva inom makrofager, celler i immunsystemet som förstör skadliga bakterier. Fortsatt spridning av läkemedelsresistens av M. tuberculosis till allmänt använda läkemedel under de senaste decennierna blev ett stort kliniskt problem. I detta avseende identifieringen av nya molekylära läkemedelsmål och dechiffreringen av de molekylära mekanismerna för läkemedelsresistens är av avgörande betydelse.

Natallia Strushkevich, Biträdande professor vid Skoltech Center for Computational and Data-intensive Science and Engineering (CDISE), och hennes kollegor studerade kristallstrukturen och funktionen av rubredoxin B (RubB), ett metalloprotein som säkerställer att cytokrom P450 (CYP)-proteiner fungerar korrekt för bakteriell överlevnad och patogenicitet. Teamet antar att M. tuberculosis gick över till mer järneffektiv RubB för att överleva järnsvält när granulom bildas (dessa är till stor del misslyckade försök till försvar mot TB av immunsystemet).

"Under den långsiktiga samevolutionen med däggdjur, M. tuberculosis utvecklade en mängd olika strategier för att undergräva eller undvika värdens medfödda immunsvar, från igenkänning av bakterien och fagosomal försvar inom infekterade makrofager, till adaptiva immunsvar av antigenpresenterande celler.

"Järnassimilering, lagring och användning är väsentligt för M. tuberculosis patogenes och är också involverat i uppkomsten av multi- och omfattande läkemedelsresistenta stammar. Heme är den föredragna järnkällan för M. tuberculosis och fungerar som en kofaktor för olika metaboliska enzymer. Baserat på vårt fynd, vi kopplade rubredoxin B till hemmonooxygenaser som är viktiga för metabolismen av värdimmunoxisteroler och antituberkulära läkemedel. Våra fynd tyder på att M. tuberculosis har sitt eget främlingsfientliga transformationssystem som liknar mänskligt läkemedelsmetaboliseringssystem, "förklarar Natallia Strushkevich.

Enligt Natallia:Nya mål för läkemedelsdesigner är mycket efterfrågade och cytokrom P450 -enzymerna har framkommit som nya mål för utveckling av tuberkulosterapeutiska medel. De klassiska metoderna för att blockera dessa enzymer är inte enkla. Att hitta den alternativa redoxpartnern, som RubB, möjliggör ytterligare förståelse av deras funktion i olika värdmikromiljöer. Denna kunskap skulle kunna utnyttjas för att identifiera nya sätt att blockera deras funktion i M. tuberculosis.

Tidigare forskning från konsortiet visade att en av CYP:erna som aktiveras av RubB kan agera mot SQ109, en lovande läkemedelskandidat mot multiresistent tuberkulos. En annan studie fokuserade på hur Mycobacterium tuberculosis skyddar sig själv genom att fånga upp mänskliga immunsignalmolekyler - ett hinder som begränsar läkemedelsupptäckten.