Piperlongumine, en kemisk förening som finns i den indiska långpepparväxten (Piper longum), är känt för att döda cancerceller i många tumörtyper, inklusive hjärntumörer. Nu har ett internationellt team inklusive forskare från Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania belyst ett sätt på vilket piperlongumine fungerar i djurmodeller - och har bekräftat dess starka aktivitet mot glioblastom, en av de minst behandlingsbara typerna av hjärncancer.

Forskarna, vars resultat publicerades denna månad i ACS Central Science , visade i detalj hur piperlongumin binder till - och hindrar aktiviteten av - ett protein som kallas TRPV2, som överuttrycks i glioblastom på ett sätt som verkar driva cancerprogression. Forskarna fann att piperlonguminbehandling radikalt minskade glioblastomtumörer och förlängde livet i två musmodeller av denna cancer, och även selektivt förstörde glioblastomceller tagna från mänskliga patienter.

"Denna studie ger oss en mycket tydligare bild av hur piperlongumine fungerar mot glioblastom, och i princip gör det möjligt för oss att utveckla behandlingar som kan vara ännu mer potenta, " sa studiens medförfattare Vera Moiseenkova-Bell, Ph.D., en docent i farmakologi och fakultetschef för Electron Microscopy Resource Laboratory och Beckman Center for Cryo Electron Microscopy vid Penn Medicine.

Studien var ett samarbete som leddes av laboratoriet av co-senior författaren Gonçalo J. L. Bernardes, DPhil, vid Institutet för molekylär medicin, University of Lissabon och University of Cambridge.

"Vi är glada över möjligheten att föra våra resultat från bänk till säng för att göra en verklig inverkan på hälsan för människor som lider av denna fruktansvärda sjukdom, sa Bernardes.

Projektet började som en bred undersökning av hur piperlongumin utövar en anticancereffekt. Bernardes och kollegor använde en avancerad maskininlärningsstrategi för att fastställa att föreningen sannolikt interagerar med en familj av proteiner som kallas TRP-jonkanaler.

Jonkanaler är små molekylära rör som vanligtvis sitter i cellmembran och tillåter inkommande eller utgående flöden av laddade molekyler (joner), som kalcium, kalium, och natrium. Kanalerna är vanligtvis känsliga för någon stimulans - en klass av kemikalier, mekanisk kraft, eller temperatur, till exempel – som öppnar eller stänger kanalerna, effektivt reglera jonflödet. Inledande experiment av Bernardes och kollegor avslöjade att piperlongumin fungerar som en hämmare - en kanal närmare - av en typ av TRP-jonkanal som kallas TRPV2, som finns i många celltyper men har funktioner som inte är väl förstådda.

Forskarna vände sig sedan till Moiseenkova-Bell, vars labb är specialiserat på kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) och har djup erfarenhet av att använda den tekniken för att bestämma de högupplösta strukturella detaljerna hos TRP-jonkanaler. Hon och hennes team kunde visa exakt var piperlongumine binder till TRPV2 för att hämma dess aktivitet.

Bernardes och kollegor, i en annan uppsättning experiment, undersökte ett brett spektrum av cancerformer och fastställde att glioblastoma multiforme, den vanligaste formen av hjärncancer och en som är notoriskt svår att behandla, överuttrycker TRPV2 och är mycket känslig för dess förlust. Dessutom, de kopplade högre nivåer av TRPV2 till större aggressivitet i tumören och sämre prognos för patienten.

Hjärncancer som glioblastom är svåra att behandla med vanliga läkemedel, delvis eftersom läkemedelsmolekyler vanligtvis inte passerar lätt från blodomloppet till hjärnan. Teamet tog därför fram en ställning av hydrogeltyp som kunde fyllas med piperlongumine och implanteras. De visade i två olika glioblastommusmodeller att deras piperlonguminfyllda ställning, som frisätter piperlongumin i området för en tumör under cirka åtta dagar åt gången, förstörde glioblastomen nästan fullständigt och förlängde kraftigt musöverlevnaden utöver den för obehandlade möss. Forskarna fick liknande resultat mot glioblastomceller från mänskliga patienter.

Bernardes och kollegor arbetar nu med att utveckla sitt tillvägagångssätt i ytterligare prekliniska studier, med hopp om att en dag testa det i kliniska prövningar med glioblastompatienter. Dessutom, Moiseenkova-Bells strukturella fynd kommer att göra det möjligt för forskarna att experimentera med piperlongumine och modifierade versioner av det för att utveckla en ännu starkare och mer selektiv hämmare av TRPV2.

Moiseenkova-Bell och hennes labb undersöker också molekylära mekanismer för TRPV2-gating och mer allmänt vad TRPV2 gör i människokroppen.