Kemister på Scripps Research har löst ett långvarigt problem inom sitt område genom att utveckla en metod för att göra en mycket användbar och tidigare mycket utmanande typ av modifiering av organiska molekyler. Genombrottet underlättar processen att modifiera en mängd olika befintliga molekyler för värdefulla tillämpningar, såsom att förbättra styrkan och varaktigheten av läkemedel.

Den flexibla nya metoden, för "riktad CH-hydroxylering med molekylärt syre, " gör vad endast naturliga enzymer har kunnat göra fram till nu. Det beskrivs i en tidning denna vecka i Vetenskap .

"Vi förväntar oss att den här metoden kommer att användas brett för att bygga potentiella nya läkemedelsmolekyler och för att modifiera och till och med återanvända befintliga läkemedel, " säger chefsutredaren Jin-Quan Yu, Ph.D., Bristol Myers Squibb-stolen i kemi vid Scripps Research. Yu är också Frank och Bertha Hupp professor i kemi.

De flesta läkemedel och otaliga andra kemiska produkter är små organiska molekyler baserade på ryggradsringar av kolatomer. Ibland innehåller ryggradsringen en icke-kolatom såsom kväve i stället för ett kol, i så fall kallas det en heterocykel.

Kemister under det senaste århundradet har gjort enorma framsteg när det gäller att hitta sätt att sätta ihop sådana molekyler med hjälp av steg-för-steg kemiska reaktioner - en process som de kallar organisk syntes. Men några allmänt önskade monteringssteg har förblivit svåra eller omöjliga med syntetiska metoder.

En av dessa är ersättningen av en väteatom, som pryder ryggradskol som standard, med ett par av en syre- och väteatom som kallas hydroxyl. Kemister skulle vilja kunna göra en sådan ersättning var som helst på en kolring, med vanliga O ₂ som källa till syreatomer. Dock, låna en syreatom från O ₂ är mycket utmanande, speciellt vid modifiering av heterocykliska föreningar. Även om mycket specialiserade och dedikerade enzymer i djurceller, känd som cytokrom P450 enzymer, har utvecklats för att katalysera denna typ av reaktion, hittills har ingen kemist lyckats med bedriften med de mer flexibla verktygen för organisk syntes.

Yu och hans team, som inkluderade förstaförfattarna Zhen Li och Zhen Wang, hittat ett sätt att göra detta, med användning av en ovanlig reaktionsmöjliggörande "katalysator". Katalysatorn innehåller en atom av ädelmetallen palladium, som används flitigt i organisk syntes för sin förmåga att bryta de bindningar som binder väteatomer till organiska molekylers kolryggrad.

Men nyckelingrediensen i katalysatorn är en liten organisk molekyl som kallas pyridon, som fungerar som ett slags handtag - en "ligand" - på palladium. Denna ligand möjliggör i huvudsak palladiumdrivna avlägsnande av väte och vidhäftning av hydroxyler, på ett sätt mer flexibelt än någonsin tidigare, genom att ändra sin egen identitet – formförskjutning, fram och tillbaka, mellan pyridon och en närbesläktad molekyl som kallas pyridin. Kemister kallar sådana par av inter-konverterande molekyler för "tautomerer".

Yu och hans kollegor demonstrerade enkelheten och värdet av den nya metoden genom att använda den för att modifiera en mängd olika befintliga läkemedel inklusive det blodtryckssänkande telmisartan, giktläkemedlet probenecid, och den antiinflammatoriska meklofenaminsyran.

"Med den här katalysatorn och dess tautomera ligand kan vi komma runt många av de traditionella begränsningarna för var hydroxyleringar kan göras när man bygger nya molekyler eller modifierar befintliga, " säger Yu.