Under det senaste årtiondet, forskare upptäckte en egenhet med läkemedelskemin:om du lägger till en enkel byggsten med ett kol till ett läkemedel, det kan göra läkemedlet mer potent, mindre giftig, eller mer stabil.

Att lägga till denna enkoliga metylgrupp förbättrar läkemedel ofta nog, det fick termen den "magiska metyl"-effekten. Trots enkelheten i detta koncept, att lägga till en metylgrupp till ett läkemedel är ingen lätt bedrift. Det kan kräva starka kemikalier, använda svåra förhållanden, eller involvera att förbereda ett modifierat läkemedel från grunden.

Men i ny forskning, kemister från University of Wisconsin–Madison och läkemedelsföretaget Merck avslöjar en enkel, flexibelt nytt sätt att lägga till den metylgruppen till en rad enkla och komplexa molekyler. Över tusentals miniatyrexperiment, forskarna upptäckte att när den aktiveras av blått ljus, rätt blandning av kemikalier kan åstadkomma tillsatsen vid rumstemperatur, erbjuder en stor förbättring av processen.

Läkemedelsutvecklare kan använda tekniken för att testa om en läkemedelskandidat kan förbättras med en ny metylgrupp, potentiellt rädda annars lovande droger från papperskorgen. Forskarna publicerade sina resultat i tidskriften Vetenskap .

Ofta, nya läkemedel misslyckas eftersom bara en egenskap inte är tillräckligt bra för den verkliga världen. Kanske håller det inte tillräckligt länge i kroppen, till exempel.

"Vanligtvis är det i det skedet där om du kan ersätta en metylgrupp med en väteatom, det kanske bara löser det sista problemet som får den i mål, " säger studiens första författare Aristidis Vasilopoulos, som slutförde arbetet medan han var doktorand i Shannon Stahls labb vid UW–Madison. "Denna nya reaktion är generell nog och enkel nog, du kan bara ta en av dessa läkemedelsföreningar som har fastnat precis innan mållinjen och prova det och se om det kommer att förbättra de egenskaper som är viktiga."

Bindningarna mellan kol- och väteatomer är vanligtvis mycket stabila, vilket gör dem resistenta mot rekombination på nya sätt. Så, att lägga till en kolbaserad metylgrupp till den kolbaserade ryggraden i ett läkemedel kräver något sätt att aktivera de inblandade atomerna.

Det finns ett par beprövade sätt att tillföra energi till en kemisk reaktion. En är att börja med högenergimaterial. En annan är att lägga till ljus. Vasilopoulos provade båda. Över cirka 1, 000 subtilt olika experiment på Merck lab i New Jersey, han arbetade med reaktiva föreningar som kallas peroxider, som fungerade som en källa till högenergimetylgrupper, och olika blå- och violett-ljusabsorberande kemikalier. Inget av dessa experiment fungerade särskilt bra.

"Jag kom tillbaka till Madison för att göra om några av experimenten som jag hade gjort, " säger Vasilopoulos. Han snubblade sedan över en ljuskänslig kemikalie som han ännu inte hade provat. "Och det var den som gav mig "eureka"-resultatet."

Det visar sig att den serendipitösa molekylen hjälper till att överföra energi från ljus till peroxiden, dela den i två delar. Den trasiga peroxiden producerar sedan en högenergimetylgrupp och en högenergiläkemedelsmolekyl, både som föreningar som kallas radikaler. Radikaler är som kemiska blixtar – de söker ett mål och spränger det med energi.

När dessa två radikaler hittar varandra, de kombinerar ibland och producerar den eftertraktade metylerade produkten. Genom att justera reaktionsförhållandena, kemisterna kan balansera dessa två föreningar för att maximera utbytet av slutprodukten.

Men, som blixtar, radikaler är svåra att kontrollera och hittar inte alltid varandra. Så, i en annan serie experiment, Vasilopoulos fann att ett annat ämne - en katalysator med en nickelatom - kunde användas som mall för att föra samman de två radikala molekylerna på ett mer förutsägbart sätt för att göra den önskade produkten.

I flera proof-of-concept-experiment, metoden lade till en metylgrupp till en mängd olika molekyler med effektiviteter från 28 % till 61 %.

"Substraten vi använde sträcker sig från tidiga byggstenar som kan vara en enkel struktur som kan omvandlas till ett läkemedel, hela vägen upp till ätbara marknadsförda läkemedel, säger Vasilopoulos, som nu är senior forskare på läkemedelsföretaget AbbVie i Chicago.

Att styra var metylgruppen kommer att landa på en kemisk ryggrad är en annan utmaning. Kemisterna fann att tillsats av en syra till reaktionsblandningen gav dem viss kontroll över var metylen hamnade. Syran gör vissa platser nära kväveatomer mindre gynnsamma, vilket gör det mer sannolikt att metylgruppen kommer att fästa sig till den näst bästa platsen. Många läkemedelsföreningar har sådana kväveatomer, gör denna strategi användbar för att modifiera läkemedel på ett kontrollerat sätt.

"Jag gav det här projektet en försumbar chans att lyckas när Aris först föreslog det till mig, "säger Stahl." Nu när han drog av den, det verkar rättvist att kalla det "magisk metylering."