Ungefär som skosnören eller hängande halsband, DNA-strängar kan trassla ihop sig i oregerliga knutar. Specialiserade enzymer håller DNA organiserat när celler delar sig, så att cellerna delar sig smidigt och inte fastnar. Men i tumörceller, detta felsäkra tillåter cancer att spridas. Nu, forskare vid Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST) har lärt sig hur denna mekanism fungerar i fissionsjäst och hur den kan undermineras vid cancer hos människor.

Studien, publicerades online den 11 januari, 2019 av Journal of Biological Chemistry , fokuserar på ett väletablerat mål för cancerterapi:DNA topoisomeras II, eller topo II för kort. Topo II reglerar topologin av DNA, hantera den föränderliga strukturen av trådarna över tiden. Cancerceller visar ökad topo II-aktivitet, vilket i sin tur stimulerar tumörtillväxt. Topo II anticancerläkemedel undertrycker enzymets funktion, förhindra tumörceller från att replikera och hindra cancers spridning.

Men befintliga topo II-läkemedel har visat begränsad framgång - forskare behöver veta mer om den grundläggande mekanismen innan de kan trubba den effektivt.

"Många forskare arbetar med topo II, men de använder huvudsakligen mänskliga eller högre eukaryota celler, " sa Dr Norihiko Nakazawa, första författare till studien och en stabsforskare vid OIST G0 Cell Unit, ledd av Prof. Mitsuhiro Yanagida. Enheten valde att studera topo II i fissionsjäst eftersom dess celldelningsmekanismer till stor del är bevarade hos människor, han sa, förutom att vara snabb och enkel att manipulera.

"Vi kan snabbt fånga topo II-reaktionen i jäst, fortsätt sedan för att studera det i mänskliga celler, ", sa Nakazawa. "Vårt arbete visar att jäst är en bra modell för att screena topo II-läkemedel och skulle vara en snabb metod att använda i kliniska tillämpningar."

Öka effektiviteten av läkemedel mot cancer

Forskarna hade som mål att lära sig hur topo II fungerar på molekylär nivå. Vid högre förstoringar, dess effekter är uppenbara; celler med det intakta enzymet delar sig normalt, med hälften av sitt replikerade genetiska material på varje sida av klyftan. Utan topo II, DNA förblir trassligt i mitten av modercellen, förhindrar dess korrekta uppdelning i två dotterceller.

Tidigare forskning tyder på att topo II förlitar sig på fosforylering - tillägget av en fosfatgrupp på exakta platser i dess struktur. I fissionsjäst och mänskliga celler, enzymet kasein kinas II, även känd som CKII, steg in för att fosforylera specifika regioner av topo II. I det här arbetet, Nakazawa identifierade dessa regioner och fann att några förblev fosforylerade under hela cellcykeln. Detta konstanta kemiska utbyte ökade aktiviteten i en region av topo II känd som "ATPas-domänen". Även om forskarna observerade förbättringen, i början, de kunde inte berätta hur det faktiskt förändrade topo II-funktionen.

Forskarna löste pusslet genom att kasta ett topo II-läkemedel i mixen. Läkemedlet ICRF-193 verkar genom att hämma ATPas-aktiviteten hos topo II, som effektivt fångar DNA i en tät konfiguration så att den inte kan utföra enzymatiska reaktioner. Men i närvaro av CKII, som ökar ATPas-aktiviteten, läkemedlet görs ineffektivt.

"Denna [ATPas-domän] förbättring bröt anticancerläkemedlets effekt, " sa Nakazawa. "Om vi ​​blockerar fosforyleringen, denna aktivering sker inte och läkemedlet förblir effektivt."

Potentiell grund för nya terapier

Bevis tyder på att topo II och CKII interagerar i mänskliga celler precis som de gör i fissionsjäst. Cancerceller uttrycker högre nivåer av både topo II och CKII än normala vävnader, och båda enzymerna har associerats med onormal cellproliferation. Nu när forskare förstår den underliggande mekanismen i jäst, de kan tillämpa den kunskapen i framtida studier av mänskliga cancerceller. Någon dag, forskningen kan leda till nya cancerbehandlingar.

"Om vi ​​hämmar CKII och topo II, det kan vara ett mycket effektivt sätt att hämma cancercelldelning, " sade Nakazawa. "Denna additiv effekt kan vara mycket kraftfull i cancerterapi."