Som en del av deras ansträngningar att ta fram sätt att minimera biverkningarna av läkemedel för behandling av cancer, fyra RIKEN-kemister har hittat ett biokompatibelt sätt att omvandla föreningar med låg biologisk aktivitet till cancerläkemedel vid tumörer1.

Kemoterapi är en av många strategier för att behandla cancer. Dock, många kemoterapiläkemedel ger oönskade biverkningar eftersom förutom att attackera cancerceller, de orsakar sidoskador på friska celler. En strategi för att minimera biverkningar är att använda en prodrug - en inaktiv förening som omvandlas till ett aktivt läkemedel när den genomgår en kemisk reaktion på målplatsen. För kliniskt bruk, prodrugs och reaktionen för att syntetisera det fria läkemedlet måste vara biokompatibla och inträffa på det önskade stället.

Nu, Katsunori Tanaka, Tsung-Che Chang, Kenward Vong och Tomoya Yamamoto, allt på RIKEN Biofunctional Synthetic Chemistry Laboratory, har utarbetat en biokompatibel väg för att producera fenantridiniumbaserade läkemedel.

RIKEN-teamet använde initialt ett guld(I)-komplex som katalysator för att bilda drogerna, som var effektiva på att döda cancerceller i labbet. Dock, under fysiologiska förhållanden, guld(I)-komplexet och metaboliten, glutation, genomgick en reaktion som fick guldkatalysatorn att förlora sin katalytiska aktivitet.

För att göra denna prodrug-strategi biokompatibel, Tanaka och medarbetare skyddade guldkatalysatorn från glutation genom att innesluta katalysatorn i proteinet humant serumalbumin.

"Det konstgjorda guldmetalloenzymet fungerar som en trigger för att aktivera prodrogen så att den aktiva drogen syntetiseras via hydroaminering, " förklarar Tanaka. "Hydroaminering katalyseras inte av något känt naturligt förekommande enzym, och därför bör prodrogen endast bli aktiv under fysiologiska förhållanden när den katalyseras av det konstgjorda guldmetalloenzymet."

Forskarna fann att det albuminbaserade konstgjorda guldmetalloenzymet skyddar den katalytiska aktiviteten hos den bundna guldkatalysatorn från biomolekyler som glutation och cellysat, och minskar cytotoxiciteten hos guldkatalysatorn. När det är inneslutet i albumin, den guldmedierade läkemedelssyntesen inträffade in vitro även i närvaro av relativt höga nivåer av glutation. "Det konstgjorda guldmetalloenzymet möjliggör en organisk reaktion för att syntetisera läkemedel i en biologisk miljö, säger Tanaka.

För att översätta denna prodrug-strategi till kliniken, forskarna tänker sig att kombinera det artificiella metalloenzymet med ett läkemedelsleveranssystem baserat på glykoalbumin som tidigare har utvecklats av RIKEN-teamet.

"Vi hoppas att detta glykosylerade guld artificiella metalloenzym kommer att kunna uppnå läkemedelssyntes lokalt i tumörvävnader, samtidigt som man minimerar onödiga läkemedelsinteraktioner med friska vävnader, säger Tanaka.