Polyfarmakologi - ett läkemedels förmåga att påverka mer än ett protein - bör studeras tidigt i läkemedelsupptäckningsvägen, och övervakas ständigt när den kemiska strukturen är optimerad i utformningen av den kliniska kandidaten, tror ledande forskare.

Ny forskning visar vikten av att utvärdera polyfarmakologi från början för att undvika oönskade effekter utanför målet eller potentiellt i framtiden till och medvetet träffa två eller flera önskade mål samtidigt.

Den nya studien av forskare vid Institute of Cancer Research, London, använde beräknings- och experimentella metoder för att undersöka polyfarmakologin för en klass av läkemedel som kallas Hsp90 -hämmare, bestämma om dessa hämmare också påverkar en annan grupp proteiner, nämligen kinaser.

Forskningen visade potentialen för polyfarmakologi för ett prototypläkemedel att förändras när det är optimerat för aktivitet mot ett visst protein genom resan för upptäckt av läkemedel - och förstärkte vikten av att noggrant följa vilka ytterligare proteiner ett läkemedel slår från början .

Läkemedel med betydande polyfarmakologi riskerar att vara mindre specifika i deras effekter på celler än de som bara träffar ett enda protein. Konsekvenserna av effekter utanför målet är svåra att förutsäga och kan inkludera oväntade biverkningar och svårigheter att förstå ett läkemedels verkliga verkningsmekanism, eller kan potentiellt öka effektiviteten av ett läkemedel om det kunde träffa flera cancermål.

Studerar Hsp90 -hämmare

Forskare vid ICR screenade Hsp90-hämmare mot ett mycket stort antal kinaser-med både datorbaserade och experimentella metoder-i forskning publicerad i Cellkemisk biologi och till stor del finansierat av Wellcome.

Även om dessa hämmare ursprungligen var utformade för att hämma aktiviteten hos ett cancerdrivande protein, Hsp90, forskarna fann att några av drogerna var 'multi-tasking', "som påverkar flera kinaser samt Hsp90. De visade också att kinaserna som påverkades förändrades oväntat under optimeringen av ett av läkemedlen.

Hsp90 är en proteinchaperon - vilket betyder att den hjälper andra "klient" -proteiner att vika korrekt i cellen - och är därför avgörande för att många biologiska system ska fungera korrekt.

Hsp90 arbetar med hundratals klientproteiner, inklusive flera potentiella cancerläkemedelsmål och även proteiner involverade i Alzheimers sjukdom och virala proteiner från SARS-CoV-2. Hsp90-hämmare har gått in i kliniska prövningar för behandling av cancer och även för Alzheimers sjukdom och COVID-19.

Förutsäger effekter utanför målet

I det nya arbetet, forskarna studerade sex olika Hsp90 -hämmare från olika kemiska familjer. Två läkemedel i kliniskt skede, ganetespib och luminespib, visade betydande effekter utanför målet, vilket betyder att de påverkade kinaser såväl som Hsp90.

Forskarna använde beräkningsmetoder för att förutsäga kinas polyfarmakologi för alla sex hämmare och bekräftade många av förutsägelserna genom storskalig experimentell laboratorieanalys. Luminespib och ganetespib visade effekter utanför målet på flera kinaser, inklusive några som är kända för att vara involverade i cancerutveckling.

Kinaser flyttar fosfatgrupper till proteiner, påverkar proteinets aktivitet. De spelar en nyckelroll i ämnesomsättningen såväl som cellsignalering och är faktiska eller potentiella mål för många cancerläkemedel.

Viktigt, beräkningsmetoderna "in silico" förutspådde hälften av de off-target-effekter som finns i laboratoriet för både ganetespib och luminespib-vilket understryker användbarheten av beräkningsbiologi i läkemedelsupptäcktstudier av denna typ.

Utvecklande polyfarmakologi

För luminespib, den ursprungliga "hit" -föreningen och två "bly" -föreningar - tidigare iterationer av den kemiska molekylen som blev läkemedlet - är allmänt tillgängliga, och så kunde forskarna också studera hur off-goals utvecklades under upptäckten av detta läkemedel.

Forskarna fann att luminespibs off-target-effekter förändrades avsevärt när molekylen optimerades. Oväntat, det sista läkemedlet, luminespib, hade betydligt fler mål än blyföreningarna, och dessa inkluderade kinaser som inte påverkades av den ursprungliga träffföreningen.

Upptäckten att polyfarmakologin för ett läkemedel kan förändras under upptäckten av läkemedel tyder på att effekter utanför målet bör övervakas från ett mycket tidigare skede och sedan under hela projektet.

Forskarna gav också bevis på att Hsp90 -hämmare kunde binda till kinaser i levande celler.

Forskarna tror att det är viktigt att förstå ett läkemedels polyfarmakologi för att kunna undersöka och fastställa dess verkningsmekanism. Det bör vara möjligt att designa oönskade effekter utanför målet, eller potentiellt i framtiden kan läkemedel utformas för att avsiktligt träffa två eller flera önskade mål samtidigt, för att packa ett starkare slag än att bara slå ett enda protein.

Studera huvudförfattaren Dr Albert Antolin, Sir Henry Wellcome postdoktor vid Institute of Cancer Research, London, sa,

"Polyfarmakologi av ett läkemedel kan påverka effekterna som det har på celler, och hur det fungerar som en behandling. Vi hittade, till vår förvåning, att polyfarmakologin för läkemedelskandidater som skapats för att rikta sig mot proteinchaperonen Hsp90 förändrades under resan för upptäckt av läkemedel-med senare versioner av läkemedlet som återfår effekter utanför målet, och också få nya effekter som skiljer sig från tidigare iterationer.

"Vår studie understryker vikten av att undersöka effekter utanför målet tidigare vid upptäckt av läkemedel, att vara medveten om potentiellt negativa effekter, och kanske till och med för att kunna utnyttja fördelarna med effekter utanför målet. Det visar också det växande värdet av i siliko, beräkningsmetoder vid upptäckt av läkemedel. "

Beräkningsprognoser

Studera medledare professor Bissan Al-Lazikani, Chef för datavetenskap vid Institutet för cancerforskning, London, sa:

"Den systematiska studien av polyfarmakologi måste bli en avgörande del av läkemedelsupptäckten. När beräkningsmetoder fortsätter att förbättras, vi kan bättre förutsäga hur läkemedel kommer att bete sig över hela proteomen, med en möjlighet att förstå mycket bättre hur de utövar sina effekter på celler.

"Vår nya forskning understryker potentialen för beräkningstekniker för att upptäcka effekter utanför målet som kan störa ett läkemedels specificitet, och till och med öppnar framtida möjligheter att designa "multi-tasking" läkemedel som träffar mer än ett mål som är involverat i sjukdomar. "

Studera medledare professor Paul Workman, VD för Institutet för cancerforskning, London, sa:

"På ICR är vi djupt intresserade av i vilken utsträckning läkemedel och kemiska verktygsföreningar vi använder i laboratoriet kan interagera med andra proteiner, utöver det primära målet av intresse.

"Det är viktigt att kunna förutsäga och karakterisera dessa mål för att förstå exakt hur läkemedel och kemiska sonder fungerar i celler och också för att lära sig hur man kontrollerar detta multi-tasking-beteende för att maximera den terapeutiska nyttan för patienter och minimera biverkningar.

"Våra nuvarande resultat ger en viktig fallstudie som vi och andra forskare kan dra lärdom av för framtida läkemedelsdesign."